193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására

193941

vegyületet egy 1—4 szénatomot tartalmazó alkanolban egy hidroxid-típusú bázissal reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.

.Az olyan (IV) általános képletű vegyűleteket, ahol X jelentése nitrocsoport, brómatom, 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy cianocsoport, ezenkívül más (IV) általános képletű vegyűletek előállítása során köztitermékekként is használhatjuk. NR'R2 jelentése lehet például amino-, metil-amino-, n-propil-amino-, etil-n-propil-amino-, dietil-amino-, etil-amino- vagy n-propil-amino-csoport.

A (IV) általános képletű vegyűletek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói lehetnek például nem toxikus, szervetlen savakkal, például sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, foszforsavval és más, hasonlókkal képzett sók, valamint nem toxikus, szerves savakkal, például alifás, egyértékű és kétértékű karbonsavakkal, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, hidroxilcsoporttal helyettesített egyértékű és kétértékű karbonsavakkal, aromás savakkal, valamint alifás és aromás szulfonsavakkal képzett sók. Ilyen, gyógyászatilag elfogad: ható sók, például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pírofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-l,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfohátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, lale tátok, ß-hidroxi-butirdtok, glikolátok, malátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok és a mezilátok.

A (IV) általános képletű vegyűletek központi szerotonin agonisták, amelyeket antidepresszáns szerekként használhatunk. így a jelen találmány tárgya, továbbá eljárás olyan gyógyászati-készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilagelfogadható sóját tartalmazzák, egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy töltőanyag kíséretében. így a hatóanyagot tartalmazó készítményt melegvérű állatokon depresszió, elhízás, alkoholizmus, dohányzás vagy időskori elmegyengeség kezelésére használhatjuk oly módon, hogy az említett állatnak egy (IV) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag etfogadha-3

tó sójának a hatáskifejtéséhez szükséges menynyiségét adjuk be.

A (IV) általános képletű vegyűletek 4-es helyzetű szénatomja aszimmetria-centrum, és így e vegyűletek (+)- vagy dl-racém elegyek formájában lehetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed a (IV) általános képletű vegyűletek racemátjaira, valamint a tiszta sztereoizomerjejre is. A tiszta sz'tereoizomereket úgy állíthatjuk elő, hogy (az alábbi C-reakcióvázlatban szereplő XIV, XlVa, XV, XVa, XVI, XVIa általános képletű, vagy az A-reakcióvázlatban szereplő XXX általános képletű) 2,2a-dihidro-indol köztitermékek racemátjait reszolváljuk. Ezután az elkülönített sztereoizomert a megfelelő indol-származékká oxidáljuk, és elvégezzük a további reakciólépéseket, így a kívánt, optikailag aktív (IV) általános képletű termékhez jutunk. A rezolváláshoz optikailag aktív savakat használhatunk, így például L-(-(-)-R-borkősavat,

(—) -dibenzoil-borkősavat, (+) -kámforsavat,

( + )-10-kámfor-szulfonsavat, (—) -mandulasavat, (—)-almasavat, N-acetil-L-glutaminsavat, tercier-butoxi-karbonil-D-fenil-glicint, D-(—)-S-borkősavat, L-p-toluil-borkősavat és más, hasonlókat.

Jellemző (IV) általános képletű vegyületek például az alábbiak:

(±) -4-metil-etil-amino-6-bróm-1,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indol-tartarát,

(±) -4-dietil-amino-6-nitro-1,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d]indol-foszfát,

(±) -4-dimetil-amino-6-klór-1,3,4,5-tét - rahidro-benz [c,d] indol- ( 1,4-butin-dioát),

(+) -4-di(n-propil) -amino-6-ciano-l,3,4,5- -tetrahidro-benz [c,d] indol-fumarát,

(—) -4-amino-6-bróm-l,3,4,5-tetrahidro - -benz [c,d] indol-propiolát,

(+) -4-dimetil-amino-6-metoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indol-maleát,

(±) -4-dietil-amino-6-metoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indol-foszfát, és más hasonlók.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol

X jelentése klóratom, brómatom, cianocsoport, karbamoilcsoport vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő.

Ezen eljárás egy módosított változataként eljárhatunk úgy is, hogy a (XXI) képletű vegyületből indulunk ki, és ebből a B-reakcióvázlattal szemléltetett módon állítjuk elő a (XXV) általános képletű vegyületeket.

Az A- és B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben

R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül metilcsoport, etilcsoport vagy n-propil- csoport;

R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;

R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül etilcsoport vagy n-propil-csoport;

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3