193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193937 gráfiás elemzés szerint 93:7 arányban tartalmazza — 150 ml dimetil-szulfoxidot, 15 ml vizet és 7,5 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet a fenti általános eljárás szerint kezeljük. Az egyensúlyi koncentráció elérésekor az elegyet feldolgozva 16,0 g (82%) laktámot kapunk, amely a (IXa) és (IXb) képletű laktámokat 1:1 arányban tartalmazza, gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint. A laktámokat nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét, szilikagél-oszlopon. A (IXb) képletü laktámot etil-acetátból átkristályosítva fehér kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 126,5— 132,5°C. Általános eljárás aminok esetén 0,01 mól amint 30 ml dimetii-szulfoxidban és 30 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és nitrogén-atmoszférában visszafolyató hütő alatt forraljuk. Az egyensúlyi helyzet elérésekor a reakcióelegyet jeges fürdőn hirtelen lehűtjük, és 200 ml vízzel és 300 ml metilén-kloriddal kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel, és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva dia - sztereomer aminokból álló elegyet kapunk. Példa 9-Kl0r-6a-(4-klör-fenil)-l,2,3,5,6,10bß-hexahidro-pirrolo [2,1 -a] izokinolin előállítása [(XXX11 vegyület] 0,50 g (1,57 mmól) (XLII) vegyületet 5,0 ml dimetil-szulfoxidban és 5,0 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot 1 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd a fenti általános eljárásban leírtak szerint feldolgozzuk. A (XLII) és (XXXII) képletű aminokat gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 2:1 arányban tartalmazó elegyet kapunk, melyeket folyadékkromatográfiás eljárással választunk szét. A perklórsavas sót a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő. 4. példa l,2,3,5,6,l0b-Hexahidro-6-fenil-pirrolo- [2,1 -a] izokinolin-6-ol előállítása [ ( XL111 ) vegyület] 25,0 g (0,095 mól) (XIV) képletű 1,2,3,10b-tetrahidro-6-fenil-pirrolo [2,1 - a] izokinolin - -5(6H)-ont 500 ml vízmentes tetrahidroíuránban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 5°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 33,0 g (0,18 mól) nátrium-hexametil-diszilazidot, és az oldatot vízmentes oxigéngáz átbuborékoltatásával 1,5 órán át .intenzíven keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 50 g (0,40 mól) nátrium-szulfitot tartalmazó 1 liter víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 17 10 bepároljuk. 26 g (98%) nyers hidroxi-laktám-elegyet kapunk. A hidroxi-laktámokat nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással választjuk szét, szilikagél-oszlopon. 3,9 g (0,014 mól) laktámot 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd jeges hűtés közben lassan hozzáadunk 55 ml 1 mól/l-es (0,055 mól) BH3.tetrahidrofuránt. Az oldatot egy órán át nitrogén-atmoszférában viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 5°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 50 ml metanolt, és az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Olajos terméket kapunk. A hidrogén-bromíd-sót metanol és 2-propanol elegyében állítjuk elő fehér, kristályos anyagként, olvadáspontja 211—212°C. 5. példa 6-Fluor-l,2,3,5,6,10b-hexahidro-6-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása 39,0 g (0,14 mól) l,2,3,5,6,10b-hexahidro-6-hidroxi-6-fenil-pirrolo [2,1 -a] izokinolin-5- -on — melyet a 4. példában leírtak szerint állítottunk elő — 100 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát cseppenként, 45 perc alatt, nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 70 ml vízmentes metilén-kloriddal készült —78°C-os dietil-amino-szulfo-triíluoríd oldathoz. Az oldatot —70°C-on 10 percen át keverjük, majd 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot 5°C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 200 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer vízzel; majd egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 38 g (97%) szilárd, sárga anyagot kapunk. Az izomer rluor-amidokat szilikagél-oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét. 12,8 g (0,045 mól) fluor-laktám 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 5°C-on lassan hozzáadjuk 190 ml 1 mól/l-es (0,19 mól) borán-tetrahidrofurán oldathoz. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 5°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 200 ml metanolt, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldatot ezután gőzfürdőn 15 percen át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 500 ml 1 n sósavoldat és 200 ml éter között megosztjuk. A vizes oldatot 10%-os nátrium-hidroxi-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel, egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,3 g (77%) olajos terméket kapunk. A terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, a fehér, kristályos anyag olvadáspontja 2-propanolból végzett átkristályosítás után 192—193°C. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk melegvérű 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
