193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193937 kuumban bepároljük, a kapott,olajos maradékot 20 g PPA-val 100°C-on 1 órán át melegítjük, az elegyet időnként megkeverjük. Az elegyet ezután 400 ml vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva nyers laktámot kapunk. (C) Példa l,2,3,10b-Tetrahidro-6-(4-metoxi-fenil)-pirrolo [2,1-a] izokinolin-5(6H)-on előállítása [(6) képletű vegyület] 26 g (0,133 mól) 4-metoxi-mandulasavat 21 g (0,133 mól) 2-fenil-pirrolidonnal reagáltatva barna olajat kapunk, melyhez 300 g PPA-t adunk, és 100°C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozva a 6a- és 6b-diasztereomereket 3:2 arányban tartalmazó elegyet kapunk, az izomereket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét. (D) Általános eljárás 0,10 mól sztirol-oxidot és 0,10 mól 2-aril-pirrolidont 100 ml vízmentes etanolban vagy tetrametilén-szulfolánban 2-8 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Etanol esetén az elegyet vákuumban bepároljuk, míg olajos maradékot kapunk, szulfolán alkalmazása esetén a reakcióelegyet 5 térfogatnyi vízzel hígítjuk. Az olajat és 1 liter 1 n sósavoldat között megosztjuk. A vizes fázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott olajos maradékot 250 g poliíoszforsav hozzáadása után 100°C-on 30 percen át melegítjük, végül 1 liter tört jégre öntjük. Az elegyet 4x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor vízzel mossuk, majd vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, cím szerinti terméket kapva. (D) Példa l,2,3,5,6,10bß-Hexahidro-6a- [(3-trifluor-- metil)-fenil] -pirrolo [2,1 - ajizokinolin előállítása [(XLIX vegyület] 28,0 g (80%, 0,12 mól) m-trifluor-metil-sztirol-oxidot- és 19,9 g (88%, 0,12 mól) 2-fenil-pirrolidont 120 ml vízmentes etanolban a fenti általános eljárás szerint reagáitatva nyerstermék-elegyet kapunk, amelyben az izomerek aránya gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 3:1. Az izomer aminokat preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét, 9:1 arányú kloroform-etil-acetát eleggyel. A kapott cím szerinti (XLIX) vegyületet hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 2. példa Laktámok redukálása Általános eljárás A laktám-köztítermékeket — például a (111), (IX) vagy(XIV) képletű vegyületet — 15 borán-tetrahidrofuránnal kíméletesen redukálva (I) általános képletű vegyületet kapunk. 0,018 mól laktámot 40,0 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 0°C-on lassan hozzáadjuk 0,05 mól (1,0 mól/1) borán-tetrahidrofuránhoz. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 10,0 ml vizet, majd 15,0 ml 12.0 mól/l-es sósavoldatot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és az oldatot 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva kívánt amint kapunk. Példa 9-Kl0r-6a-(4-kl0r-fenil)-l,2,3,5,6,10bß-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása [(XXXII) vegyület] 6,0 g (0,018 mól) (5b) képletű laktámot 50.0 ml (0,05 mól) borán-tetrahidrofuránnal reagáltatunk a fenti általános eljárás szerint. A reakcióelegy feldolgozásával (XXXII) képletű, nyers amint kapunk. A vegyület perklórsavas sóját metilén-klorid-2-propanol elegyből állítjuk elő. A tiszta aminsó olvadáspontja metanolból végzett átkristályosít á s után 242—245°C. 3. példa Egyensúlyi elegyek kialakítása Általános eljárás laktámok esetén 0,10 mól laktámot 200 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Hozzáadunk 20 ml vizet és 100 g kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk — rendszerint 130°C-os olajfürdő alkalmazásával — az egyensúlyi állapot eléréséig. Ez általában 1-3 órán át tartó melegítéssel érhető el. A reakció lefolyásának követésére alikvotokat veszünk, jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk és gáz-folyadék-kromatográffal analizáljuk a mintát. A reakcióelegyet jeges fürdővel hirtelen lehűtjük, és 500 ml vízzel és 500 ml metilén-kloriddal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva laktámelegyet kapunk, melyet általában folyadékkromatográfiás eljárással választunk szét. Példa l,5,6,10bß-Tetrahidro-6a-fenil-pirrolo [2,1- -a] izokinolin-3(2H)-on előállítása [(IXb) képletű vegyület] 19,5 g (0,075 mól) nyers laktám-elegyhez — amely a (IXa) és (IXb) képletű diasztereomer laktámokat gáz-folyadék kromato-16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
