193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193937 -pirrolo[2,1 -a] izokinolin-3-(2H)-on előállítása [(Illa) képletű vegyület] 11,8 g (0,10 mól) levulinsavat 19,7 g (0,10 mól) 2,2-difenil-etil-aminnal reagáltatunk, a fenti általános eljárás szerint. A reakcióelegy gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 16:1 arányban tartalmazza a (lila) és (Illb) képletű dia sztereomer laktámokat. Az elegyet etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva fehér, kristályos anyagként (Illa) képletű,cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 177,5—179°C. (A) /(c) Általános eljárás 0,10 mól keto-észtert 0,10 mól aril-etil-aminnal reagáltatunk 130 és 180°C közötti hőmérsékleten 24 órán át. Az olajból a maradék vizet vagy etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 200 ml PPA-t adunk és gőzfürdőn 24 órán át melegítjük. Az eíegyhez 750 ml vizet adunk, és a szilárd laktámot leszűrjük, vagy extraháljuk. (A) /(c) Példa t,5,6,10b-Tetrahidro-l 0ba-metil-6a-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin-3(2H)-on előállítása [(Illa) képletű vegyület] 19,7 g (0,1 mól) 2,2-difenil-etil - amint 14,6 g (0,1 mól) levulinsav-etil-észterrel reagáltatunk, a fenti általános eljárás szerint. A kapott laktámelegyben a (Illa) és (Illb) képletű, cím szerinti vegyületek aránya közel 15:1. (B) Általános eljárás 0,10 mól aril-etil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-on lassan 0,105 mól borostyánkő-savanhidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. (Oldószerként metilén-kloridot is használhatunk.) A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyet vákuumban bepárolva amid-savat kapunk. Az amid-savat a) 170°C-on oldószer nélkül 4 órán át melegítve, vagy b) 25 ml acetil-klorid és 100 ml etil-acetát hozzáadása után 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva ciklizáljuk imiddé. Az imidet a további felhasználás előtt átkristályosíthatjuk. A kapott imidet 400 ml vízmentes etanollal elegyítjük, jég/metanol fürdőn —10°C- ra hűtjük, és keverjük. Hozzáadunk 0,40 mól nátrium-bór-hid.ridet, majd 15 csepp metánszulfonsavat. A hőmérsékletet intenzív keveréssel — 10 és 0°C között tartva 15 percenként az elegyhez adunk 5 csepp 2 n etanolos metánszulfonsavat. 5 óra múlva, a hőmérsékletet 0°C-on tartva a metánszulfonsavat gyorsabban adagoljuk, míg a pH érték alá csökken. A fenti adagolás közben a habos reakcióelegyet 200 ml etanol hozzáadásával hígítjuk. A reakcióelegyet ezután 13 8 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és metilén-kloriddal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva etoxi-pirrolidont kapunk. A fenti észterhez 100 ml PPA-t adunk és gőzfürdőn 6 órán át melegítjük. (A PPA-s kezelés helyett etanolos sósavoldattal visszafolyató hűtő alatt is forralhatjuk az észtert, ha elektronban gazdag, aromás csoportokat ciklizálunk.) A reakcióelegyet vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer vízzel és egyszer telített nátriurn-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumbepárlással nyers laktámot kapunk. (B)/l Példa l,5,6,10ba-Tetrahidro-6a-fenil-pirrolo [2,1- -a]-izokinolin-3(2H)-on előállítása [(IXa) képletű vegyület] 19,7 g (0,f0 mól) 2,2-difenil-etil-amint 10,6 g (0,105 mól) 99% tisztaságú borostyánkő-savanhidriddel reagáltatunk a fenti általános eljárás szerint, 175°C-on. A kapott imidet redukálva és PPA-val ciklizálva, az elegyet feldolgozva fehér, szilárd köztiterméket kapunk, amelyben a (IXa) és (IXb) képletű diasztereomerek aránya gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 93:7. Az anyagot etil-acetát-metanol elegyből átkristályosdva (IXa) képletű,fehér, kristályos vegyületét kapunk, olvadáspontja 204,5—205,5°C. (B) /2 Példa 1,5,6,10ba-Tetrahidro-8,9-dimetoxi-6a-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin-3(2H)-on előállítása [(4a) képletű vegyület] 35 g (0,1 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil) -2- fenetilamin és 14,3 g (0,143 mól) borostyánkő-savanhidrid elegyét 175°C reagáltatjuk az általános eljárás szerint. A nyers imidet metanolból átkristályosítva tisztított imidet kapunk. 15,0 g (0,4 mól) imidet a szokásos módon redukálva etoxi-pirrolidont kapunk, melyet 100 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 20 csepp éteres sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 10 percenként 30 percen át 1 ml éteres sósavoldatot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet ezután vákuumban bepárolva olajos anyagot kapunk, amely a (4a) és (4b) képletű laktámokat 9:1 arányban tartalmazza, gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint. A termékelegyet etil-acetátból átkristályosítva (4a) képletű laktámot kapunk, fehér kristályos anyag formájában, olvadáspontja 140—141°C. (C) Általános eljárás 0,10 mól mandulasavat 0,10 mól 2-aril-pirrolidinnel 100 ml xilolban Dean-Stark-csapda alkalmazásával 45 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot vá-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
