193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193937

12

11

I. táblázat (folytatás)

Vegyület

száma

Jele

Vegyület neve

Sav

ED 5 0 i.p.

(mg/kg) EA Pt

Olvadáspont ( ’’C) (oldószer)

Lili

5603

6*-f luor-1,2,3,5,6, 10be<-hexahidro-6-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin

hidrogén-klorid

40*

60%

1,2

192-193

(2-propanol)

LVI

5652

1,2,3,5,6,10b£-hexahidro(k-/4-metil-tio-fenil/-pirrolo[2,1-a] izokinolin

perklórsav

0,40

200-202

/acetonitril— —etil-éter/

LVII

5577

6tá-/4-butil-f enil/--1,2,3,5,6,1ObB-hexahidro--pirrolo[2, 1-a] izokinolin

f -ímársav

'

9,1

153-155 /bomlás/ /acetonitril/

"■az adott dózisban (mg/kg) észlelt %-os gátlás

Az I. táblázatban ismertetett vegyületek szerkezetét 'H-NMR-spektrumuk alapján valószínűsítettük. A sorozat tagjainak sztereokémiái szerkezetét a XXV és XLVI vegyü- 25 letek, és a XXVIII és Xa vegyületek laktám-prekurzorainak röntgen-krisztallográfíás analízisével állapítottuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállíthatok az alábbi (I) általános vegyületek is: 30 L1V 1,2,3,5,6,10ba-hexahidro-6a- (4-nitro-fenil)-pirrolo [2,1-a] izokinolin;

LV [6a,10bß] -6-(4-bróm-fenil)-l,2,3,5,6,10b -hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin;

A LVI számú vegyületet a (C) eljárás- 35 sál állítjuk elő, acetonitril-etil-éter elegyből kristályosítva izoláljuk perklorátsó formájában, olvadáspontja 200—202°C.

Előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított XLIX, L1 és LVI számú ve- 40 gyületek. Általában, a lObß-konfiguräciöjü vegyületek biológiai aktivitása nagyobb, mint a megfelelő lOba-izomereké.

A találmány szerinti eljárást — korlátozás szándéka nélkül — az 1,2 és 4—15 pél- 45 dák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni.

1. példa

Laktám-köztitermék előállítása

(A)/(a) Általános eljárás 50

0,11 mól énlakton — például angelikalakton — 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,10 mól aril-etil-amint — például difeníl-etil-amint — adunk 30 ml metilén-kloridban oldva-[(A) reakcióvázlat, (a) vál- 55 tozat], és az elegyet 30 percen át állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, az olajos maradékhoz 200 g PPA-t (polifoszforsavat) adunk és gőzfürdőn 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és g0 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel, és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva kívánt laktám-köztiterméket kapunk. 5

(A)/(a) Példa

1,5,6,1 Ob-Tetrahid ro-1 Óba -meti l-6a-fenil-pirrolo [2,1-a] izokinolin-3(2H)-on előállítása (Illa) képletű vegyület]

6,0 g (0,03 mól) 2,2-difeni 1 -éti 1 -amint 3,24 g (0,033 mól) a-angelikalaktonnal reagáltatunk a fenti általános eljárásban ismertetett módon. A reakcióeleg'y gáz-folyadék-kromatográfiás elemzés szerint 94:6 arányban tartalmazza a (Illa) és (Illb) képle tű diasztereomer laktámokat. Etil-acetát-petroléter elegyből átkristályosítva (Illa) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában, az anyag olvadáspontja 135—136°C.

(A)/(b) Általános eljárás

0,10 mól ketosavat és 10,2 g (0,10 mól) trietil-amint 50 ml metilén-kloriddal elegyítünk, és az elegyet 0°C-ra hűtjük. Lassan hozzáadunk 11,3 g (0,10 mól) éti 1 - klór-fo rmiátot 25 ml metilén-kloridban oldva 0 és 5°C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 2 órán át 0°C-on, majd 1 órán át 10°C-on keverjük. Az elegyhez 5°C-on 0,10 mól 2-aril-etil-amint adunk 50 ml metilén-kloridban oldva, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és 2 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, egyszer 5%-os sósavoldattal és egyszer 5%-os nátrium-karbonát-ojdattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrve és vákuumban bepárolva nyers keto-amidot kapunk. A nyerstermékhez kb. 100 g PPA-t adunk, és az elegyet gőzfürdőn 20 órán át keverjük. Az elegyet vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist egyszer vízzel és egyszer 5%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd kalcium-klorid felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva nyers laktámot kapunk.

(A)/(b) Példa

1,5,6,1 Ob-Tetrahidro-10ba-metil-6a-fenil-7