193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193937 5- és lOb-helyzetü sztereokémiái centrumok között 6-helyzetű protont tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek esetén, vagy a lOb-helyzetű sztereokémiái centrum és a 2-, 5- és 6-helyzetü sztereokémiái centrumok között lOb-helyzetű protonnal rendelkező (I) általános képletű vegyületek esetén, de nem változtatható meg a relatív konfiguráció az (I) általános képletű vegyületek 2- és 5-helyzetü sztereokémiái centrumai között. A lOb-helyzetű protont tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek eredeti diasztereomer-összetételét az (F) reakcióvázlat szerinti eljárással is megváltoztathatjuk. Eszerint a (Xa) képletű diasztereomert higany-acetáttal oxidáljuk, majd a kapott iminiumsó köztiterméket — jelen esetben a (XX) képletű vegyületet — nátrium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Oly módon is eljárhatunk, hogy az iminiumsót énaminná — jelen esetben (XXI) képletű vegyületté — izomerizáljuk, melyet azután platina-oxid katalizátor felett hidrogénezve redukálunk. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket vagy szabad bázis, vagy savaddíciós só formájában állítjuk elő, és használjuk fel gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A savaddíciós sók szerves vagy szervetlen savakkal — például halogénsavakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, továbbá kénsavval, maleinsavval, ciklohexil-szulfaminsavval, perklórsavval, fumársavval, szacharinnal — képzett gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus sók lehetnek. Az A helyén hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket általában a megfelelő metoxiszármazékokból állítjuk elő, ismert demetilezési eljárással, 48%-os hidrogén-bromiddal ecetsavban, 100— 130°C-on, vagy bór-tribromiddal metilén-kloridban —78 - —20°C-on. Az A helyén amino-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő nitro-fenil-származékokból állíthatjuk elő, katalitikus hidrogénezéssel — például platina-oxid katalizátort alkalmazva — etanolban. Az amino-fenil-származékokat alkanoil-kloriddal vagy benzoil-kloriddal reagáltatva állítjuk elő az R8 helyén rövidszénláncú acil-amino-csoportot vagy benzoil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyü-5 leteket. Az acil-amino-származékokat bór-hidriddel redukálva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R8 alkil-amino-csoportot jelent. Például az A helyén acetil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálva A helyén etil-amino-fenil-csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk. Az A helyén cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő brómszármazékokat tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumon 'réz(I)-cianiddal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat. Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek melegvérű állatokban antidepresszáns hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek csoportjában az antidepresszáns hatás meghatározott dia sztereomer szerkezethez kötődhet [(XXII) és (XXIII) általános képlet]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszáns hatását a tetrabenazinnal (TBZ) kiváltott depresszió antagonizálásával határozzuk meg, a 3 787 577 számú amerikai egyesült államokbeli szaba dalmi leírásban ismertetett tetrabenazin-an tagonizmus vizsgálati módszerrel. A fenti vizsgálat során egerekbe injektáljuk a vizsgálandó vegyületeket, majd az állatoknak 30 perc múlva 32 mg/kg TBZ-t adunk intraperitoneális injekció formájában. A TBZ csökkenti az állatok környezet iránti természetes érdeklődését, és ptozist okoz. A TBZ injektálása után 30 perccel az állatokat két szempontból vizsgáljuk: a) környezet iránt érdeklődés fennmaradása (EA), és b) ptozis megakadályozása (Pt). A kontrol! csoportnak csak TBZ-t adunk, 32 mg/kg i.p. dózisban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai hatását — a korlátozás szándéka nélkül — az I. táblázatban foglalt vizsgálati eredményekkel kívánjuk szemléltetni. A táblázatban feltüntettük a vegyületek számát, jelét, nevét, a savaddíciós só formában vizsgált vegyületeknél a sav nevét, az ED50 értékeket mg/kg-ban, az olvadáspont és az átkristályosításra használt oldószert. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4
