193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
alumínium- vagy bór-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy borán-tetrahidrofuránnal végezhetjük. A (B) reakcióvázlat szerinti imides eljárás analóg a fenti ketosavas eljárással, de lOb-szubsztituálatlan származékokat eredményez. A fenti eljárás értelmében egy aril-etil-amint — például a (II) képletü difenil-etil-amint — (V) képletű borostyánkősavanhidriddel vagy annak valamely származékával reagáltatunk inert oldószerben — például metilén-kloridban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban — szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. Az amidsav köztiterméket — melyet az ábrán nem tüntettünk fel — szukcinimiddé — például (VI) képletű vegyületíé — alakítjuk, oldószer távollétében 150— 200°C-on végrehajtott melegítéssel, vagy oly módon, hogy az eredeti reakcióelegyhez acetil-kloridot adunk, és 40—70°C-on melegítjük. A szukcinimidet ezután nátrium-bór-hidriddel redukáljuk etanolban, Speckamp [J.C. Hubert és munkatársai: Tetrahedron 31, 1437 (1975)1 módszere szerint, vagy diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk Hart [D.J. Hart és KKanai: J.Org. Chem. 47, 1555 (1982)] eljárása szerint. A kapott hidr - oxi- vagy etoxiszármazékot — például a (VII) vagy (VIII) képletü vegyületet — ezután sav-katalizálta ciklizálással a keto-savas módszernél már említett módon laktámmá — például (IX) képletű vegyületté — alakítjuk. A laktámot végül a kívánt amin végtermékké — például (X) képletű vegyületté — redukáljuk, a ketosavas módszernél leírtak szerint. A (C) reakcióvázlattal szemléltetett mandulasavas eljárás szerint egy 2-aril-pirrolidon-származékot — például a (XI) képletű vegyületet — egy mandulasav-származékkal — például a (XII)- képletű vegyülettel — kondenzálunk melegítés közben, 140— !70°C-on, miközben a képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk. A kapott mandulasavamidot — például (XIII) képletű vegyületet — ezután laktámmá — például (XIV) képletű vegyületté — ciklizáljuk, erős sav katalizátor — például polifoszforsav, kénsav vagy cseppfolyós hidrogén-fluorid — jelenlétében. A laktámot végül kívánt aminná — például (X) képletü vegyületté — redukáljuk, előnyösen egy Lewis-sav típusú hidrid-reagenssel, például borán-tetrahidrofuránnal. A (D) reakcióvázlat szerinti sztirol-oxidos eljárás értelmében egy 2-aril-pirrolidon-származékot — például a (XI) képletű vegyületet — sztirol-oxid-származékkal — például a (XVI) képletű vegyülettel — kondenzálunk, etanolban vagy szulfolánban 140- 170°C-on visszafolyató hűtő alatti forralással. A kapott amino-alkoholt — például a (XVII) képletű vegyületet — ezután melegítéssel, savas katalizátor — például polifoszforsav, 48%-os hidrogén-bromid vagy kénsav — je3 lenlétében ciklizálva a kívánt aminná — például (X) képletű vegyületté — alakítjuk. Az (E) reakcióvázlat szerinti butirolaktonos eljárás értelmében egy aril-etil-amint — például a (II) képletű vegyületet — butirolaktonnal vagy annak származékával reagáltatjuk oldószer távollétében 100°C körüli hőmérsékleten. A kapott amido-alkoholt — például a (XVIII) képletű vegyületet — piridinben króm-trioxiddal kíméletesen oxidálva az imines eljárás kulcs-intermedierjévé — például (VII) képletű vegyületté — alakítjuk; melyet azután a (B) eljárásban ismertetett módon alakítunk tovább kívánt (I) általános képletű vegyületté. Ügy is eljárhatunk, hogy az amido-alkoholt foszfor-oxi-kloriddal ’oluolban 110°C-on kezelve, a toluolban oldhatatlan anyagot vizes nátrium-hidroxiddal kezelve, és toluolos oldatban melegítve iminiumsóvá — például (XIX) képletű vegyületté — alakítjuk. Az iminiumsót ezután nátrium-bór-hidriddel vagy líiium-alumíniumhidriddel kívánt aminná redukáljuk. Ügy is eljárhatunk, hogy az iminiumsót egy szerves fémvegyülettel, például szerves lítium- vagy magnéziumvegyülettel (Grignard-vegyület) reagáltatjuk. A reakció termékeként I0b-szubsztituált (I) általános képletű aminokat kapunk. Például metil-magnézium-bromiddal végzett Grignard-reakcióval éterben vagy tetrahidrofuránban (IV) képletű vegyületet — lOb-metil-származékot — kapunk. Az (A) — (E) eljárásokban a ciklizációs reakciók diasztereomer-elegyeket eredményeznek. Bizonyos esetekben az elegyekben az egyik diasztereomer túlsúlyban lehet. A diasztereomereket a szokásos módon választhatjuk el és tisztíthatjuk, például szabad bázisok esetén frakcionált kristályosítással vagy folyadékkromatográfiás eljárással, savaddíciós só esetén frakcionált kristályosítással. A diasztereomerek a 6- és/vagy 10b-helyzétben lévő protonok bázis-indukálta kicserélődésével egymásba kölcsönösen átalakíthatok. Közelebbről, a 6- és/vagy 10b-protonokkal rendelkező (I) általános képletű vegyieteknek megfelelő diasztereomer laktámokat vizes dimetil-szuifoxid-oldatban 100— 150°C körüli hőmérsékleten alkálifém-karbonát — jelenlétében 1 —1000 órán át melegítve a diasztereomereket egyensúlyi koncentrációban tartalmazó elegyet kapunk. A 6- és/vagy 10b-protonokat tartalmazó (I) általános képletü diasztereomer a-minokat vizes dimetil-szuifoxid-oldatban 80—150°C körüli hőmérsékleten alkálifém-hidroxid — például nátrium-hidroxid — jelenlétében I —60 órán át melegítve szintén a diasztereomereket egyensúlyi koncentrációban tartalmazó elegyet kapunk. A fenti kezeléssel növelhetjük a ciklizálással kapott termékelegyben kisebb koncentrációban lévő diasztereomer arányát. Bizonyos esetekben az egyensúlyi módszerrel megváltoztathatjuk a relatív konfigurációt a 6-os helyzetű sztereokémiái centrum és a 2-, 4 3 193937 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
