193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193937 24 (0,60 mól) tio-acetamidot adunk, és az elegyet 100°C-on 45 percen át melegítjük, jeges fürdőn lehűtjük és 50 ml 48%-os hidrogén-jodiddal kezeljük. Az elegyet 0°C-on 48 órán át állni hagyjuk, a kapott 16,1 g sárga iminium-jodid-sót leszűrjük és szárítjuk. A sót 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban —70°C-on szuszpendáljuk, és 18 ml 2,85 mól/1 koncentrációjú (0,050 mól) dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot —70°C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, végül 200 ml hideg 5%-os kénsavoldatba öntjük, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, 10ba- és 10bß-izomerek elegye formájában, amelyet fumarátsó formájában választunk el, izopropanolból kristályosítva. A 10bß-s0 kristályosodik először, olvadáspontja 145—150°C. A szűrletből a 10ba-sót perklórát-só formájában izoláljuk, olvadáspontja 244—246°C. 17. példa 6-Fenil-l,2,3,5,6,lOb-hexahidro-pirrolo -[2,1-a] izokinolin előállítása 35 g (XIX-A) általános képletű vegyületet — a képletben R2, R3, R6, R7 jelentése hidrogénatom, A jelentése fenilcsoport és X, jelentése jód-anion — 700 ml dietil-éter és 250 ml 2 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyével extrahálunk. Az éteres fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 21,58 g énamint kapunk, amelyet 200 ml meleg etanolból oldunk és az oldathoz 10 ml trietil•amint adunk. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, és hozzáadunk 1,5 g platina-oxidot 20 ml etanolban (a platina-oxidot hidrogén-atmoszférában rázatva aktiváltuk). Az oldatot Parr-féle hidrogénező készülékbe helyezzük és hidrogéngáz bevezetésével 1,5 órán át hidrogénezzük. A platina-oxidot leszűrjük és az oldatot bepároljuk. 21,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentésé hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, halogén -atom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 10-es helyzete kizárt, 23 A jelentése hidrogénatom vagy (1), vagy (3) általános képletű csoport, az utóbbi képletekben R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, -nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, benzoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, cíanocsoport vagy halogénatom, R9 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 0,1 vagy 2-és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV-A) általános képletű laktámot — a képletben R„ R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom és R,, R2, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIV-A) általános képletű laktámot — a képletben R,, R2, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — redukálunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom és R,, R3, Rg, R, és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XVII-A) általános képletű amino-alkoholt — a képletben R,, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott — ciklizálunk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, és R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy (XIX-A) általános képletű iminiumsót — a képletben R2, R3, R6, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott és X, jelentése anion — redukálunk, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2, R3, Rg, R7 és A jelentése a tárgyi körben megadott, egy a d) eljárásban megadott (XIX-A) általános képletű iminiumsót egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó Grignard-vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése amino-fenil-csoport és R,, R2, R3, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy kapott, A helyén nitro-fenil-csoportot tartalmazó, megfelelően szubsztituált (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
