193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193937 22 Kol lóid ális kovasav 2,0 tömegrész Oldható keményítő 5,0 tömegrész Magnézium-sztearát 3,0 tömegrész 21 összesen 200,0 tömegrész Az összetevőket a 6. példában leírtak szerint összekeverjük, és a keverékből 150 mg-os drazsémagokat préselünk, melyeket azután cukorból, talkumból és gumiarábikumból álló keverékkel vékony rétegben bevonunk. Minden egyes bevonatos drazsé 75 mg hatóanyagot tartalmaz, és orális dózisegységként megfelelő farmakológiai hatással rendelkezik. 11. példa [6a,10ba]-6-(4-Amino-fenil)-l,2,3,5,6,10b -hexahidro-pirrolo [2,1 -a] izokinolin elő - állítása 24,2 g nitroszármazékot, azaz 1,2,3,5,6, 10ba-hexahidro-6a- (4-nitro-feni 1 ) -pirrolo [2,1 -a] izokinolint [(LIV) vegyület] 600 ml etanolban 2,5 g platina-oxiddal kezelünk. A szubsztrát feloldása érdekében az elegyet kívánt esetben melegítjük. Az elegyet 3,lxl05 Pa túlnyomású hidrogéngázzal 45 percen át hidrogénezzük. Hozzáadunk 3 g szűrést elősegítő anyagot, és a reakcióé legyet leszűrjük. A szűrletet bepárolva világosbarna szirupot kapunk, amely hosszabb állás közben kristályosodik. A mono(hidrogén-bromid)-sót — melyet 2-propanolban állítunk elő 48%-os hidrogén-bromiddal — metanolból átkristályosítva világosbarna lemezkéket kapunk, olvadáspont 252—258°C. 12. példa [6a, 1 Óba] -6-(4-Acetil-amino-fenil)-l,2,3, 5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása 2.0 g 11. példa szerint előállított anilinszármazék és 15 ml vízmentes metilén-klorid elegyéhez lassan, keverés közben hozzáadunk- 650 mg acetii-kloridot 5 ml metilén-kloridban. A reakcióelegyet 16 óra elteltével 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist extraháljuk, és az egyesített metilén-kloridos oldatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. Barnás színű,szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk. A lemezkék olvadáspontja 175—178°C. 13. példa [6a,10ba] -6-(4-Benzoil-amino-fenil)-l ,2, 3,5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása 2.0 g 11. példa szerint előállított anilinszármazék 15 ml vízmentes metilén-kloriddal készült elegyéhez lassan, keverés közben hozzáadunk 1,10 g benzoil-kloridot 5 ml melilén-kloridban. 16 óra elteltével a reakcióelegyet vízmentes éterrel hígítjuk, 0°C-ra hűtjük és szűrjük. Szürke, szilárd anyagot kapunk, melyet metanolból átkristályosítunk. A kapott fehér por olvadáspontja 261—274°C. 12 14. példa [6a,1 Óba] -6-(4-Etil-amino-fenil)-1,2,3,5, 6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállítása 2,6 g 12. példa szerint előállított amidszármazék 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyéhez inert atmoszférában 5°C-on lassan hozzáadunk 30 ml 1 mól/l-es BH3-tetrahidrofurán-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, jéggel lehűtjük, majd 6 ml vízzel és utána 9 ml 12 n sósavoldattal kezeljük. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a reakcióelegyet újabb 10 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, a pH-t 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 11-nél nagyobb értékre állítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos terméket metanol-2-propanol elegyben fumársavas sóvá alakítjuk, a fehér kristályos só olvadáspontja 170—172°C, a hozam 1,95 g. 15. példa [6a, 1 Óba] -6-(4-ciano-fenil )-l ,2,3,5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1-a] előállítása 35,2 g (0,107 mól) [6a,10ba]- és [6a, 10bß] -6- (4-bróm-fenil) -1,2,3,5,6,10b-hexahidro-pirroló [2,1-a] izokinolin izomerelegyet — melyet a (D) sztirol-oxidos eljárás szerint állítottunk elő — hidrogén-bromid-só formájában, 19,21 g (0,215 mól) réz (I)-cianidot és 1,0 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(o)-ot 107 ml N,N-dimetil-acetamidban inert atmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, az elegyet lehűtjük, majd 1 liter tömény ammónium-hidroxid-oldat és 250 ml éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel néhányszor extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumokat kétszer ammónium-hidroxid-oldattal, kétszer vízzel, és háromszor nátrium-klorid-oldattal mossuk, ízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 22,6 g (77%) olajos terméket kapunk. Az a- és ß-izomereket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elválasztjuk, és a 10bß-izomereket izoláljuk. A 10bß-izomer hidrogén-klorid-sóját metanolból átkristályosítva piszkosfehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 271—276°C. 16. példa 6-(4-Klór-fenil)-l,2,3,5,6,10b-hexahidro-10b-metil-pirrolo [2,1-a] izokinolin előállí-19,5 g (0,069 mól) 6a-(4-klór-fenil)-l,2,3, 5,6,10b-hexahidro-pirrolo [2,1 -a] izokinolint 10ba- és 10bß-izomerek elegye formájában 300 ml 5%-os ecetsavban szuszpendálunk és 111 g (0,35 mól) higany(II) -acetátot adunk hozzá 700 ml 5%-os ecetsavban. Az oldatot 100°C-on 2 órán át keverjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és szűrjük. A szűrlethez 45 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
