193937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-pirrolo [2,1-a] izokinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193937 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 1,2,3,4,6,10b-hexahidro-pirrolo[2,l-a]izokinolin-származékok és nem toxikus, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik, valamint a fenti vegyületeket ható - anyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluoratom vagy hidroxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 10-es helyzete kizárt, A jelentése hidrogénatom vagy (1), vagy (3) általános képletű csoport, az utóbbi képletekben R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-tio-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, benzoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, cianocsoport vagy halogénatom, R9 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2. Az (1) vagy (3) általános képletű csoportok a gyűrű bármely szénatomján keresztül kapcsolódhatnak az alapvázhoz. A leírásban említett alkil-, alkoxi-, alkil-tio-csoportok szénlánca egyenes vagy elágazó lehet, a megadott szénatomszám-tartományon belül. Halogénatom alatt általában fluorklór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek formájában létezhetnek, két enantiomerjük lehet. A tiszta formában előállított diasztereomerek biológiai aktivitása eltérő lehet. Az (I) általános képletű vegyületek pszichotróp hatásuk, közelebbről antidepresszáns hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek különböző diasztereomerjeit a Chemical Abstracts-ben javasolt nomenklatúra szerint különböztetjük meg egymástól, amely a kondenzált, gyűrűs vegyületek diasztereomerjeinek relatív konfigurációját jelöli (a/ß nomenklatúra). Eszerint a hagyományos módon számozott gyűrűrendszer legkisebb számmal jelölt sztereokémiái centrumát jelöljük a-val, és a másik sztereokémiái centrumot az elsőként jelölt centrumhoz viszonyított hely1 2 zete szerint a-val vagy ß-val. Például az a képletű alapváz konfigurációja 6a, 10a, a b képletűé 6a, 10bß és a c képletüé 5a, 6ß, 10bß. Az (I) általános képletű vegyületeket-különféle, önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Néhány fontosabb előállítási eljárást az alábbiakban ismertetünk, a teljesség igénye nélkül. Az egyszerűség kedvéért a reakcióvázlatokban az alifás láncokon vagy az aromás gyűrűkön lévő szubsztituenseket nem tüntettük fel, természetesen ezzel nem kívánjuk korlátozni a találmány oltalmi körét. Az alábbi reakcióvázlatokban az (II általános képletű vegyületek R,, R2, R3, Rfi és R7 csoportjait hidrogénatommal, illetve melilcsoporttal szemléltetjük. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával azonban az R,—R7 jelentésére fentebb megadott bármely csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók. Például (II) általános képletű kiindulási anyagként difenil-éti 1 - amin helyett di ( p-tol i 1 ) -etil - amint használva az (A) reakcióvázlat szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelynek képletében R6 9-metil-csoportot és A p-tolil-csoportot jelent. Az (A) reakcióvázlattal szemléltetett ketosavas (acil-imínium-ionos) eljárás szerint egy aril-etil-amint — például a (II) képle- 1Ü difeni 1-etil-amint — kondenzálunk (a) a-angelikalaktonnal vagy annak származékával, inert oldószerben, például metilén-kloridban vagy etil-acetátban, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, vagy (b) levulinsav vagy levulinsav-származék vegyes karbonsav-anhidridjével, inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, etiléterben vagy toluolban, 0°C körüli hőniérsékleten, vagy (c) ievulinsav vagy levulinsav-származék észterével, oldószer nélkül, 175—225°C körüli hőmérsékleten. Az adduktumot — melyet a reakcióvázlatban nem tüntettünk fel — ezután savas katalizátor jelenlétében laktám-köztitermékké — például (III) képletű laktámmá — ciklizáljuk. Ha a cikíizá 1 ást olyan aromás gyűrűn kívánjuk végrehajtani, amely nem tartalmaz jó elektron-donor szubsztituenst — például metoxicsoportot — orto- vagy parahelyzetben a gyűrűzárás helyétől, katalizátorként erős savat kell használunk, például polifoszforsavat, cseppfolyós hidrogén-fluoridot, piridínium-poli (hidrogén-fluorid)-ot vagy triíluor-metán-szulfonsavat. Ha a megfelelő hely zetben jelen van egy elektron-donor csoport, a ciklizálást gyengébb savkatalizátorral — például etanolos hiarogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval — is végre lehet hajtani, és a gyűrűzárás elsősorban azon a helyen játszódik le, amely a lehetséges helyek közül erősebben van aktiválva. A végterméket — például a (IV) képletű vegyületet — az amidfunkció redukálásával kapjuk. A redukálást 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
