193930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxiészterek előállítására
193930 26 g (0,056 mól), a 12. példában leírt módon előállított 6-béta-bróm-6-alfa-(metoxi-amino-metil) -penicillánsav-1,1 -dioxid-benzil-észter és 49,6 g (0,17 mól) tri(n-butil)-ón-hidrid 250 ml benzollal készült elegyét 2 órán át enyhén forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd acetonitrilben feloldjuk. Az oldatot tiszta hexánnal mossuk, elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon állás közben kikristályosodó olaj formájában 11,4 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 99-102°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum (CDCI3) delta (ppm): 1,27 (s, CHj), 1,52 (s, CH3), 3,6 (s, OCH3), 3,67 (m, NCH2), 4,55 (s, C3-H), 4,75 (d, J= =4, C4-H), 5,3 (d, OCH2), 7,53 (s, C6H5). 14. példa 6-alfa-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 5,73 g (0,015 mól), a 13. példában leírt módon előállított 6-béta-(metoxi-amino-metil) - penicillánsav -1,1 -dioxid-benzi 1-észter 125 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,86 g (0,015 mól) 1,5-diazabiciklo-[4.3.0] nonént, utána az elegyet 1 percig keverjük, majd hozzáadunk 3,6 g (0,06 mól) ecetsavat. További 2 perces keverés után az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 5,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely az 'H-NMR-spektrum alapján azonos all. példában leírt módon kapott termékkel. 15. példa 6-alfa-( Am ino-metil )-penicillánsav-1,1-dioxid 0,5 g (0,0013 mól), a 11. vagy 14. példáben leírt módon előállított 6-alfa-(metoxi-amino-metil) -penicillánsav-1,1 -dioxid-észter 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készült oldatát 500 mg Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 4,053.105 Pa nyomáson 2 órán át hidrogénezzük, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk. 'H-NMR-spektrum (D20) delta (ppm): 1,42 (s, CH3), 1,57 (s, CH3), 3,55 (m, CH2), 3,97 (m, C6-H), 4,22 (s, C3-H), 4,98 (d, J=1,7, Q-H). 13 8 Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). 16. példa 6-béta-( Amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid A 15. példában leírt módon eljárva, és 130 mg, a 13.példában leírt módon előállított 6-béta- (metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 15 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyével készült oldatát 200 mg Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezve a cím szerinti vegyülethez jutunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum (D20) delta (ppm): 1,47 (s, CH3), 1,6 (s, CH3), 3,81 (m, CH2), 4,43 (s, C3-H), 5,33 (d, J=4, C5-H). 17. példa 6-alfa-( Etoxi-am ino-metil )-pen icillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 80,6 g (0,20 mól), a 9. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát-70°C hőmérsékletre hűtjük, majd 40 perc alatt, olyan sebességgel adagolunk hozzá 69 ml 2,9 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatot (0,20 mól), hogy ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete ne változzon. Eközben egy másjk lombikban 16,3 g (0,22 mól) formaidéhid-0-etil-oxim és 31,2 g (26,9 ml, 0,22 mól) bőr - trifluorid - éterát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát-70°C hőmérsékletre hütjük, majd ezt az oldatot a metil-magnézium-bromid-oldat adagolása után azonnal, egyszerre hozzáadjuk a fenti oldathoz. Az ennek hatására-60°C-ra felmelegedő reakcióelegyet megint -70°C-ra hütjük, és további 1 órán át keverjük. Ezután-60°C alatti hőmérsékleten, negyedóra alatt hozzáadunk 28,6 ml (0,5 mól) ecetsavat. Utána a reakcióelegyrőf az oldószert ledesztilláljuk, és a habos maradékot feloldjuk 700ml diklór - metán és 400 ml víz kétfázisú elegyében. Az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és az emulziós elegyet etil-acetát hozzáadásával választjuk szét. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy rövid szilikagél oszlopon kromatografáljuk, ennek során először a kevésbé poláros szennyezéseket kloroformmal eluáljuk, majd a nyerstermeket etil - acetátos elúcióval különítjük el. Ezt az olajos nyersterméket 500 g szilikagélen újra kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, és a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
