193930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxiészterek előállítására
193930 13,9 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,4 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegye). 5 18. példa 6-alfa-( Amino-metil ) -penicil lánsav-1,1 -dioxid 13,9 g, a 17. példában leírt módon előállított 6-alfa-(etoxi-amino-metil)-penicillán- 10 sa v-1,1 -dioxid-benzil-észtert Raney-nikkel jelenlétében, a 15. példában leírt módon hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatból a szennyezéseket etil-ace- 15 tátos kirázással eltávolítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület tiszta, vizes oldatához jutunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 20 (futtató elegy: aceton, ecetsav és víz 6:1:1 arányú elegye). Eljárhatunk úgy is, hogy a cím szerinti vegyületet az oldószer további ledesztiIlátása vagy fagyasztva szárítás útján elkülö- 25 nítjük. Ily módon a 15. és 20. példában leírt módon előállított termékkel azonos vegyületet kapunk. 19. példa 30 6-alfa-( Benziloxi-karbonil-amino-metil )-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 0,804 g (2,0 millimól) 6-alfa-bróm-penicillánsav-I.l-dioxid-benzil-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 35 -78°C hőmérsékletre hűtjük, 3 perc alatt hozzáadunk 1,43 ml 2,8 mólos dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (4,0 millimól), és az elegyet további 7 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ily módon a meg- 40 felelő Grignard-vegyület, a 6-alfa-bróm-magnézium-származék keletkezik. Ezután az elegyhez hozzáadjuk 0,57 g (2,0 millimól) N- (acetoxi-meti! ) -karbaminsav-benzil-észter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 5 percig-78°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót 0,5 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, az oldatot vízzel, majd 50 telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 1,1 g súlyú viszkózus olajat "40 g szilikagélen kromato- g5 grafáljuk, eluensként etil-acetát és kloroform 1:19 arányú elegyét használjuk, és 20 ml térfogatú frakciókat szedünk. Az 5-8. frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, 0,55 g súlyú olajat 10 ml dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Ily módon 0,32 g terméket kapunk. 15 lH-NMR-spektrum (CDC13/TMS/ delta (ppm) : 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,65 (3H, m), 4,32 (1H, s), 4,59 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, széles), 7,32 (10H, *)• 20. példa 8-alfa- ( Amino-metil )-penicillánsav-1,1 -dioxid 1,7 g, a 19. példában leírt módon előállott 6-alfa- (benziloxi-karbonil-amino-me; il) - penicil lánsav-1,1 - dioxid-benzil-észter, 35 ml tetrahidrofurán, 35 ml víz és 1,7 g 10%os csontszenes palládium elegyét 1 órán át 3,45.*105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes részt 30 ml etil-acetáttal mossuk, majd a vizes részről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon kristályos anyag formájában 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR-spektrum (250 MHz (D20) DSS) c'elta (ppm): 1,44 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,63 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,07 (1H, td, J=2, 5,5 Hz), 4,31 (1H, s), 5,06 (1H, d, J=2 Hz). 21. példa ( 1 H-lzobenzofurán-3-on-l-il)-bromid 40,2 g (0,3 mól) IH-izobenzofurán-3-on, 5 3,4 g (0,3 mól) N-bróm-szukcinimid és 1 g azo-bisz-(izobutironitril) 500 ml szén-tetrakloriddal készült elegyét 2 órán át nitrogén-atmoszférában forraljuk. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledeszti 11 áI- jik. A szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítva 34,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 78-80°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) vagy (II) általános képletű, ahol R jelentése lH-izobenzofurán-3-on-l-il-vagy (5-metil-1,3-dioxol-2-on-4-il ) - metil-csoport, p-laktámvázas észterek és ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) vagy (VI) általános képletű, ahol Y’ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R1 jelentése a fenti, vegyületet enyhe körülmények között, savas vizes közegben, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten elhidrolizálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) vagy VI) általános képletű vegyületbői indulunk ki, ahol Y’ jelentése metilcsoport. 16 2 lap rajz képletekkel 9
