193930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxiészterek előállítására
193930 C5-H), 7,63 (1H, s, benzil-CH), 7,76-7,99 (4H, multiplets aromás). 8. példa 6-alfa-Bróm-penicillánsav-l,1-dioxid 117.3 g (0,3 mól) 6,6-dibróm-penicilIánsav-l,l-dioxid, 600 ml víz és 400 ml etil-acetát kétfázisú elegyéhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 75,6 g (0,9 mól) nátrium - hidrogén - karbonátot, majd 37,5 g (0,36 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot. A reakciólegyet 1 órán át keverjük, majd pH-ját tömény sósavval 3,7-ről 1,5-re állítjuk. Utána a vizes részt elválasztjuk, és egyszer 400 ml tiszta etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 72 g (hozam: 76,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137°C. 'H-NMR-spektrum (D20-NaHC03) delta (ppm): 1,48 (s, CH3), 1,62 (s, CH3), 4,28 (s, C3-H), 5,12 (d, J = 1,7, C6-H), 5,37 (d, J=l,7, C5-H). 9. példa 6-alfa-Bróm-pen ici lián sav-1,1 -dioxid-benzil-észter 24.3 g (0,0779 mól), a 8. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l-dioxid 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 7,87 g (0,0779 mól) trietil-amint és 13,32 g (0,0779mól) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 250 ml vízre öntjük, és kétszer 200 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 28,8 g (hozam: 92%) terméket kapunk, op.: 72-74°C. 'H-NMR spektrum (CDC!3) delta (ppm): 1.27 (s, CH3), 1,53 (s, CH3), 4,53 (s, C3-H), 4,8 (d, J=l,7, C6-H), 5,27 (d, J=l,7, C5-H), 5,3 (d, CH2), 7,5 (s, C6H5). 10. példa 6.6- Dibróm-penicil Ián sav-1,1 - dioxid-benzil-észter A 9. példában leírt módon eljárva, és 39,2 g 6.6- dibróm-penicillánsav-1,1-dioxidból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Ily módon 37 g (hozam: 77%) nyersterméket kapunk, op.: !34-136°C, az átkristályosított termék op.-ja: 146-148°C. 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta (ppm): 1.27 (s, CH3), 1,55 (s, CH3), 4,62 (s, C3-H), 5,13 (s, C5-H), 5,3 (d, CH2), 7,46 (s, C6H5). 11. példa 6-a!fa-(Metoxi-amino-metil )-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 4,02 g (0,01 mól), a 9. példában leírt módon előállított 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,l-11-dioxid-benzil-észter 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén-atmoszférában,-75°C hőmérsékleten keverjük, és 3 perc alatt hozzácsepegtetünk 3,35 ml 2,98 mólos, dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldatot (0,01 mól), és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét —67°C alatt tartjuk. 0,59 g (0,01 mól) formaldehid-O-nretil-oxim 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát — 70°C hőmérsékletre hűtjük, az oldathoz hozzáadunk 1,42 g (0,01 mól) bór-trifluorid-éterátot, és az így előállított komplex oldatát — 70°C hőmérsékleten hozzáadjuk a fenti Grignard-reagens oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át —70°C és — 76°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 3 perc alatt hozzáadunk 2 ml ecetsavat, ezután hagyjuk a reakcióelegyet felmelegedni, és a*z oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml víz és 100 ml etil-acetát kétfázisú elegyében, ekkor a vizes rész pH-ja 1,7. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 3,58 g súlyú, mézgaszerű anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 1,88 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,3 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 3:1 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta (ppm): 1,3 (s, CH3), 1,57 (s, CH3), 3,47 (m, NCH2), 3,58 (s, OCH3), 4,0 (m, C6-H), 4,52 (s, C3-H), 4,82 (d, J=1,7, C5-H), 5,33 (d, OCH2), 7,57 (s, C6H5). 12 példa 6-béta-Bróm-6-alfa-(metoxi - amino - metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter A 11. példában leírt módon eljárva, és 26,17 g (0,0544 mól), a 10. példában leírt módon előállított 6,6-dibróm-penicillánsav - 1,1- -d;oxid-benziJ-észterből kiindulva nyerstermék formájában 27,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként kloroform és etil-acetá* 17:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 10,7 g (hozam: 42,5%) terméket kapunk, op.: 107-109°C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,52 (fattató elegy: kloroform és etil-acetát 17:3 arányú elegye). 'H-NMR-spektrum (250 MHz/CDCl3) delta (ppm): 1,28 (s, CH3), 1,59 (s, CH3), 3,54 (s, OCH3), 3,6 (oktett, NCH2), 4,54 (s, C3-H), 4,95 (s, C5-H), 5,26 (q, OCH2), 5,99 (q, NH), 7,39 (s, C6H5). 13. példa 6-béta-(Metoxi-amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid-benzil-észter 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
