193930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxiészterek előállítására
193930 oxid-(tetrabutil-ammónium)-só teljes menynyiségét feloldjuk 20 ml acetonban, és az oldatot hozzáadjuk 0,772 g (4,0 millimól) (5- -metil-1,3-dioxol-2-on-4-il) -metil-bromid 10 ml acetonnal készült oldatához. A reakclóelegyet félórán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban, és az oldatot átszűrjük 30 g szilikagélen, majd a szilikagélt kloroformmal eluáljuk. 30 ml térfogatú frakciókat szedünk, a 3—6. frakciókról az oldószert ledesztilláljuk, ily módon habos anyag formájában 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,2 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 7:3 arányú elegye). 4. példa 6-alfa-( Amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxid- [(5-metil-l,3-dioxol-2-on-4-il)-metil] - -észter-p-toluolszulfonsavas sója 0,38 g (0,807 millimól), a 3. példában leírt módon kapott 6-alfa-[ (2-metoxi-karbonil-1 -metil-vinil ) -amino-metil] -penicillánsav-1,1 - dioxid- [ ( 5 - met i 1 -1,3-dioxol-2-on-4-il) - -metil] -észtert feloldunk 20 ml, etil-acetáttal telített vízben. Az oldathoz 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,153 g (0,807 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 10 ml éti 1- -acetáttal készült oldatát. A reakcióelegyet félórán át nitrogén-atmoszférában keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A 0,53 g súlyú, olajos maradékot kloroformból kristályosítjuk, ily módon 0,22 g terméket kapunk. ‘H-NMR-spektrum: (DMSO-d6(TMS) delta (ppm): 1,34 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,40 (2H, m), 3,94 (1H, m), 4,53 (1H, s), 5,13 (3H, m), 7,30 (4H, q), 8.03 (3H, széles s). 5. példa 6-alfa- [(2-Metoxi-karbonil-1 -metil-vinil )-amino-metil] -penicillánsav-1,1-dioxid-( 1 H-izobenzof urán-3-on-1 -il ) -észter 2,62 g 6-alfa-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxidból kiindulva, és az 1. és 2. példában leírt módon eljárva, olaj formájában 4.3 g 6-alfa-[(2-metoxi-karbonii-l-metil-vini!)-amino-metil] -penicillánsav-1,1 - dioxid-(tetrabutil-ammónium)-sót állítunk elő. Ezt a sót feloldjuk 50 ml acetonban, és hozzáadjuk 1,52 g (7,15 millimól) 1 H-izobenzofurán-3-on-1-il-bromid (3-bróm-ftalid) 20 ml acetonnal készült oldatát. A reakciólegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot eldörzsöljük. Ily módon olaj formájában 4,3 g nyersterméket kapunk. Ez utóbbit 60 g szilikagélen átszűrjük, és a szilikagélt 300 ml kloroformmal mossuk. A kloroformot ledesztillálva habos anyag formájában 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,5 (futtató elegy: kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegye). 9 6 6. példa 6-alfa-( Amino-metil )-penicil lánsav-1,1-dioxid-( 1 H-izo-benzofurán-3-on-l-il)-észter p-toluolszulfonsavas sója 0,8 g (1,62 millimól), az 5. példában leírt módon előállított 6-alfa-[(2-metoxi-karbonil-1 - metil-vinil) - amino-metil] - penicillánsav- 1,1 - dioxid- ( 1 H-izobenzofurán-3-on-1 -il)-észterből kiindulva, és a 4. példában leírt módon eljárva jutunk a cím szerinti vegyülethez, amely nyerstermék formájában habos anyag. Ezt a habos anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsölve a termék megszilárdul, ily módon 0,69 g terméket kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDC13(TMS) delta (ppm): 1,40 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,73 (3H, m), 4,40 (2H, m), 4,52 (1H, s), 5,00 (2H, s), 7. példa 6-alfa-( Amino-metil )-penicil 1 ánsav-1,1 -dioxid- (I H-izobenzofurán-3-on-l-il)-észter-hidroklorid 36 g, a 2. példában leírt módon kapott 6 alfa- [ (2-metoxi-karbonil -1 - metil-vinil) - -amino-metil] -penicillánsav-1,1-dioxid- (tetrabutil-ammónium)-sót feloldunk 300 ml acetonban, hozzáadjuk 12,78 g, a 21. példában leírt módon előállított IH-izobenzofurán-3- -on-l-il-bromid 150 ml acetonnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ily módon az. 5. példában leírt 6-alfa-[(2-metoxi-karbonil-l-metil-vinil) - amino-metil] - penicillánsav-1,1 - dioxid- ( 1H - izobenzofurán - 3 - on - 1 - il) -észter oldatához jutunk. Ezután az oldatot gyorsan 0-5°C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt hozzáadunk 60 ml 1 normál sósav-oldatot. Utána az elegye t 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, és az egyetlen diasztereoizomerből álló cím szerinti vegyületet (amely körülbelül 20 perces keverés után kezd kiválni ez elegyből) kiszűrjük, és acetonnal mossuk. Súlya: 3,3 g, op.;179-180°C (bomlik). További terméket különíthetünk el oly módon, hogy az anyalúgból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 450 ml kloroformmal és 300 ml vízzel hígítjuk, az elegyet félórán át keverjük, majd a terméket kiszűrjük és acetonnal mossuk. Ily módon további 2,4 g terméket kapunk, op.: I79-180°C (bomlik). A terméknek a fent lernt módon kapott két részletét egyesítjük és 20 órán át foszfor-pentoxid fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 5,7 g terméket kapunk, op.: 179-180°C (bomlik). Analízis a C17H|8N207S.HC1.H20 képlet alapján: számított: C 45,48; H 4,71; N 6,24; talált: C 45.73; H 4,93; N 6,14. ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6(TMS) delta (ppm): 1,43 (3H, s, 2-CHs), 1,49 (3H, s, 2- -CH3), 3,36 (2H, m, N-CH2), 3,97 (1H, m, 5-H), 4,83 (1H, s-, C3-H), 5,43 (1H, d, J=2Hz, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
