193930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxiészterek előállítására
193930 zötti mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag van jelen. Ha az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket más, béta-laktámvázas antibiotikumokkal kombinálva alkalmazzuk, akkor e vegyületeket orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagyis intramuszkulárisan (izomba), szubkután (bőr alá) vagy intraperitoneálisan (a hasüregbe) adagoljuk. Habár az emberek kezelésére alkalmazott dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg, a napi dózisban az (I) vagy (11) általános képletü vegyületriek a béta-laktámvázas antibiotikumhoz viszonyított súlyaránya általában 1:3 és 3:1 között van. Továbbá, ha az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket más, béta-laktámvázas antibiotikumokkal kombinálva alkalmazzuk, akkor az egyes komponensek (összetevők) orális napi dózisa testsúly-kilogrammonként körülbelül 10 mg és körülbelül 200 mg között, parenterális napi dózisa pedig testsúly-kilogrammonként körülbelül 10 mg és körülbelül 40 mg között van. Ezeket a napi dózisokat rendszerint több részre osztva adjuk be. Egyes esetekben a kezelőorvos szükségesnek ítélhet a fenti tartományokon kívüleső dózisokat is. Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, bizonyos béta-laktámvázas vegyületek mind orális, mind parenterális adagolásban kifejtik hatásukat, míg más ilyen vegyületek csak parenterálisan hatnak. Ha egy (I) vagy (II) általános képletü vegyületet egy olyan béta-laktámvázas antibiotikummal együtt (azzal összekeverve) alkalmazunk, amely csak parenterális adagolásban hat, akkor parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt kell készítenünk. Ha viszont az (I) vagy (II) általános képletü vegyületet egy olyan béta-laktámvázas antibiotikummal együtt (azzal összekeverve) alkalmazunk, amely mind orális, mind parenterális adagolásban hatékony, akkor készíthetünk akár orálisan, akár parenterálisan adagolható kombinációs készítményt. Ezenkívül, az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítményeket adagolhatjuk orálisan, és ugyanakkor beadhatunk egy másik béta-laktámvázas antibiotikumot parenterálisan. Lehetséges egy olyan változat is, hogy az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítményeket parenterálisan adjuk, és ugyanakkor a másik béta-laktámvázas antibiotikumot adagolhatjuk orálisan. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban szereplő valamennyi műveletet — ha külön másképp nem adjuk meg — szobahőmérsékleten végezzük; az összes hőmérséklet-értéket °C egységekben adjuk meg; az oldatokat minden esetben vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; az oldószereket mindig csökkentett nyomáson desztilláljuk 7 le; továbbá az 'H-NMR-spektrumokat (proton magmágneses rezonancia-spektrumokat) 60 MHz térerősségnél vesszük fel, belső standardként tetrametil-szilánt (TMS) vagy 4,4- -dimetil-4-szilapentán-l-szulfonsavat (DSS) használva. 1. példa 6-alfa-( Amino-metil )-penicillánsav-l ,1 -dioxid)-tetrabutil-ammónium)-só 0,524 g (2,0 millimól) 6-alfa-)amino-metil)-penici!lánsav-1,1-dioxid 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml 1,527 normál tetrabutil ammónium-hidroxid-oldatot (2,0 millimól) az elegyet 5 percig keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 0,806 g cím szerinti vegyületet kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy 15,7 g (0,06 mól) 6-alfa-(amino - metil) - penicillánsav - 1,1 -dioxid 450 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5°C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 39,3 ml 1,527 normál tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 5 perces keverés után a cím szerinti vegyületet az előző bekezdésben leírt módon különítjük el. Súlya: 30,2 g. 2. példa 6-alfa- [(2-Metoxi-karbonil-l-metil-vinil)-amino-metil] penicillánsav-1 ,l-dioxid-(tetrabutil-am mónium )-só 0,806 g, az 1. példában leírt módon kapott 6-alfa- (amino-metil) -penicillánsav-1,1 - -dioxid- (tetrabutil-ammónium) -sót feloldunk 1 ml acetecetsav-metil-észterben, és az elegyet negyedórán át nitrogén-atmoszférában 60°C hőmérsékleten tartjuk. Utána lehűtjük, 75 ml benzollal hígítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek teljes mennyiségét közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Eljárhatunk úgy is, hogy 30,2 g (körülbelül 0,06 mól), az 1. példában leírt módon kapott terméket 30 ml acetecetsav-metil-észterrel összekeverünk, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 150 ml benzolt, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékról még kétszer benzolt desztillálunk le, majd az olajos maradékot háromszor 200 ml hexánnal eldörzsöljük. A hexánt minden egyes alkalommal leöntjük. Végül az olajos maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 36,06 g cím szerinti vegyületet kapunk. 3. példa 6-alfa- [(2-Metoxi-karbonil-l-metil-vinil )-amino-metil] -penicillánsav-1,1-dioxid- [(5- -metil-l,3-dioxol-2-on-4-il)-metil] -észter A 2. példa első bekezdésében leírt módon kapott 6-alfa- [ (2-metoxi-karbonil-1-metil-vini 1 )- amino-metil]-penicillánsav -1,1- di-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
