193930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxiészterek előállítására
193930-szulfonsavval és a metán-szulfonsavval képzett sók. A jelen találmány szerinti eljárásban használható, értékes köztitermékek az (V) és (VI) általános képletű, ahol Y’ jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R’ jelentese a fenti védett amino - béta - laktámvázas vegyületek, valamint az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek kationokkal • képzett sói. Az előnyös vegyületek általában az (V) általános képletű vegyületek. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületek geometriai izomerek, cisz- és transz-izomerek formájában létezhetnek. Ez az izoméria (vagyis az, hogy e vegyületek az egyik vagy másik formában léteznek, vagy pedig mindkettőben) a jelen találmány szerinti eljárás szempontjából nem lényeges. A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott (V) és (VI) általános képletű köztitermékekben R1 jelentése valamely fenti észter-csoport. A jelen köztitermékek és termékek előállítására szolgáló eljárást egyszerűen kivitelezhetjük. Ha nem só formájában áll rendelkezésünkre, akkor a kiindulási 6-alfa- vagy 6-bét a - (amino-met il) - penicillánsa v -1 ; 1 -dioxidot először egy kationnal képzett sóvá alakítjuk át. E só lehet valamely szervetlen kationnal képzett só, mint például egy alkálifém- vagy alkáli-földfém-só, vagy pedig valamely szerves kationnal képzett só, mint például egy tercier aminnal képzett só, továbbá valamely kvaterner ammónium-só. Előnyösen ez utóbbi típushoz tartozó sókat alkalmazunk, legelőnyösebbek a tetrabutil-ammónium-sók. A kívánt, kationokkal képzett sókat egyszerűen, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például a tetrabutii-ammónium-sókat kényelmesen előállíthatjuk oly módon, hogy a penicíllánsav-származék és tetrabutil - ammonium - hidroxid molárisán egyenértékű mennyiségeit víz és valamely, a reakcióra nézve semleges, vízzel nem elegyíthető szerves oldószer, mint például kloroform kétfázisú elegyében reagáltatjuk. Ezután a szerves részt elválasztjuk, szárítószerrel vagy azeotrópos desztilláció útján megszárítjuk, és a sót úgy különítjük el, hogy az oldószert ledesztilláljuk. A jelen leírásban „a reakcióra nézve semleges oldószer" kifejezésen olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal vagy a termékekkel nem lép olyan kölcsönhatásba, amelynek eredményeképpen a kívánt termék hozama csökkenne. A fentiekben leírt módon kapott sókat ezután valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, 10°C és 70°C közötti hőmérsékleten acetecetsav valamely (1-3 szénatomot tartalmazó alkil)-észterének, célszerűen acetecetsav-metil-észternek legalább egy egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Az acet-3 ecetsav-észtert előnyösen fölöslegben használjuk, hogy ezzel elősegítsük a reakció teljes lejátszódását, és az észter maga a reakció oldószeréül is szolgálhat. Ily módon az (V) és (VI) általános képletű, ahol R1 jelentése hidrogénatom, enamin-köztitermékek kationokkal képzett sóit kapjuk. Az ezen művelet sorárt keletkező vizet általában valamely szárítószer segítségével, vagy pedig például benzollal végzett azeotrópos desztilláció útján távolítjuk el. Ezután a fent leírt módon kapott, só (előnyösen tetrabutil-ammónium-só) formájában jelenlévő enamint a nukleofil helyettesítési reakciók szokásos körülményei között valamely Z-R7 általános képletű, ahol R7 jelentése megfelel a fentiekben az R' csoportként meghatározott észteresítő csoportnak, és Z jelentése valamely, a nukleofil helyettesítési reakcióban helyettesíthető csoport, mint például meziloxicsoport vagy halogénatom (előnyösen brómatom vagy klóratom), vegyülettel reagáltatjuk. Ha a fenti só egy kvaterner só, mint például tetrabutil-ammónium-só, akkor e nukleofil helyettesítési reakció gyorsan, enyhe körülmények között, például 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, kényelmesen szobahőmérsékleten, a reakcióra nézve semleges oldószerben, mint például acetonban elvégezhető. így az (V) és (VI) általános képletű, ahol R1 jelentése valamely fenti észteresítő csoport, enamin-köztitermékekhez jutunk. E köztitermékeket önmagában ismert módszerekkel, például kicsapással, kromatografálással és/vagy az oldószerek ledesztillálása útján különítjük el. Végül a fentiekben leírt módon kapott enamin-észtereket enyhe körülmények között, vizes savas közegben, mégpedig egyszerűen vízben, vagy pedig víz és valamely, vízzel elegyíthető vagy nem elegyíthető, semleges szerves oldószer elegyében, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten és célszerűen szobahőmérsékleten elhidrolizáljuk. E célra különösen alkalmas, ha a vízből és etil-acetátból álló kétfázisú elegyet alkalmazzuk, szobahőmérsékleten. Célszerűen valamely erős sav, mint például sósav vagy egy szulfonsav egy egyenértéknyi mennyiségét használjuk, és a terméket az adott savval képezett savaddíciós só formájában különítjük el. A kiindulási vegyületek olyan (I) és (II) általános képletű 6-alfa- és 6-béta-amino-metil-penicillánsav-l,l-dioxidok, ahol R1 jelentése hidrogénatom. E vegyületeket a fentiekben idézett különféle szabadalmi bejelentésekben ismertetett módon állítjuk elő. E módszereket az alábbiakban példákkal is szemléltetjük. Egyes fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek, és általában azok, ahol R1 jelen4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
