193930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(amino-metil)-penicillánsav- 1,1-dioxiészterek előállítására
193930 A találmány tárgya új eljárás a 6-alfa- és 6-béta- ( am ino-metil) - pen ici liánsav-1,1- -dioxidnak az élő szervezetben elhidrolizáló észter-származékai előállítására. Ez az eljárás különösen jól használható bizonyos olyan, az élő szervezetben elhidrolizáló észterek előállítására, amelyek hajlamosak arra, hogy az előállításukra szolgáló más, hidrogénezési műveletet is magukba foglaló eljárások során elhasadjanak. Ilyenek például az észteresítő csoportként az (a) képletű 1 H-izobenzofurán-3-on-1-il-csoportot és a (b) képletű (5-metil-1,3-dioxol-2-on-4-il) - -metilcsoportot tartalmazó észterek. A jelen bejelentés feltalálójának egy további, a jelen bejelentéssel rokontárgyú, 1982. október 21-én benyújtott, 434,371. sorszámú amerikai szabadalmi bejelentése ismerteti az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, ahol az (I) és (II) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely szokásos, az élő szervezetben elhidrolizáló észteresítő csoport. Az említett bejelentés leírja, hogy e vegyületeket a gyógyászatban a béta-laktámvázas antibiotikumokkal kombinálva különösen béta-laktamáz enzimgátló anyagokként lehet alkalmazni. E korábbi bejelentés ismerteti továbbá az (1) és (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, valamint az ennek során köztitermékekként használható vegyületek előállítását. Az említett eljárásban (a jelen bejelentés tárgyát képező eljáráshoz hasonlóan) az (I) és (II) általános képletű, ahol R1 jelentése hidrogénatom, savakból indulnak ki, viszont (a jelen bejelentés tárgyát képező eljárással ellentétben) e korábbi eljárás egy hidrogénezésí műveletet is magába foglal. A jelen bejelentés feltalálójának egy további, a jelen bejelentéssel rokontárgyú, 1983. június 6-án benyújtott, 501,476. sorszámú amerikai szabadalmi bejelentése leír egy további eljárást a 6-alfa-(amino-metil)-penicillánsav-1,1 -dioxid-ész terek előállítására; ezenkívül Pirié és munkatársainak a jelen bejelentéssel rokontárgyú, ugyancsak 1983. június 6-án benyújtott, 501,475. sorszámú amerikai szabadalmi bejelentés megint egy másik eljárást ismertet a fenti 6-alfa- és 6-béta- (amino-met il ) -penicillánsav-1,1 dioxid-észterek előállítására. Valamennyi fent említett eljárásban azokat az élő szervezetben elhidrolizáló észtereket tekintik előnyösnek, amelyek az előállításuk során alkalmazott hidrogenoiízis körülményei között nem hajlamosak arra, hogy lehasadjanak. Ezért a jelen találmány szerinti eljárás előnye különösen abban áll, hogy így jól elő lehet állítani az olyan, az élő szervezetben elhidrolizáló észtereket, amelyek hidrogenoiízis közben elhasadhatnak, és különösen a 6-(amino-metil)-penicillánsav-l,l- dioxid - ( 1 H-izobenzofurán-3-on -1 - il) - észtert 2 1 és a 6-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid- (5-metil -1,3-dioxoI-2-on-4-il) -metil-észtert. Más, korábban leírt, a béta-Iaktámvázas antibiotikumokkal kombinálva a bakteriális fertőzések leküzdésére használható, a béta-laktamáz enzimeket gátló vegyületek például a penicillánsav-l,l-dioxid és ennek az élő szervezetben könnyen elhidrolizáló észterei (Barth,4,234,579.számú amerikai szabadalmi leírás), a szulbaktám bisz-metán-diol-észtere (Bigham, 4,309,347. számú amerikai szabadalmi leírás); a különféle 6-béta-(hidroxi-metil)-penicillánsav-l,l-dioxidok és ezek észterei (Kellogg, 4,287,181. számú amerikai szabadalmi leírás); és a 6-béta-)amino-metil)-penicillánsav (McCombie, 4,237,051. számú amerikai szabadalmi leírás). A jelen esetben különösen fontos, az élő szervezetben elhidrolizáló észterek például a talampicillin [generikus (nem-védett) neve: IJSAN], vagyis az ampicillin ( 1 H-izobenzoíjrán-3-on-l-il)-észtere (Clayton és munkatársai, J.Med. Chem. 19, 1385-1390, 1976), valamint az ampicillin (5-metil-1,3-dioxol-2-on-4-il) -metil-észtere (Sakamoto és munkatársai, 4,342,693. számú amerikai szabadalmi leírás). Clayton és munkatársai az említett közleményükben az élő szervezetben elhidrolizáló észterekként írják le továbbá az ampicillin különféle krotono-laktonil- és buúrolaktonil-észtereit is. Az 1981. február 4-én közzétett, 2,053,220. számú brit szabadalmi bejelentés ismertet nagyszámú (VII) általános képletű vegyü■ etet, amelyek e bejelentés szerint gátolják \ béta-laktamáz enzimeket. A (VII) általános képletű vegyületekben szereplő Ra, R&, és Re csoportok meghatározása szó szerint végtelen nagyszámú vegyületet ölel fel. E meghatározások az Ra, Rí, és Re csoportok alkalmas megválasztása esetén magukba foglalhatják a jelen leírásban szereplő 6-alfa-(amino-metil)-penicillánsav-1,1-dioxidokat is. Az említett brit bejelentés nem ad meg azonban különös eljárást e vegyületek előállítására, és arra nézve sem tartalmaz semmiféle utalást vagy feltételezést, hogy a megadott rendkívül sok vegyület közül a jelen leírásban szereplő amino-metil-származékok előnyös vegyületek, amelyek az általunk meghatározott, különösen erős béta-laktamáz enzimgátló hatással rendelkeznek. A jelen találmány tárgya eljárás a 6-alfa- és 6-béta-(amino-metil)-penicillánsav-l,l-dioxidnak az élő szervezetben elhidrolizáló észterei, vagyis az olyan (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése 1 H-izobenzofurán-3-on-1 -il- vagy (5-metil -1,3-dioxol-2-on-4-il) - metil-csoport. A fentiekben említett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például, de nem kizárólag a sósavval, kénsavval, salétromsavval, íoszforsavval, citromsavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzol-szulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, naftalin-2-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
