193924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indeno-piridazinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 193924 4 Módszerek Felnőtt, mindkét nembeli korcs kutyákat intravénásán adott 35 mg/kg pentobarbitállal elaltatunk, majd óránként 3,5 mg/kg pentobarbitál infúziós adagolása útján altatott állapotban tartunk. A légcsőbe csövet helyezünk, de hagyjuk, hogy az állatok maguktól lélegezzenek. A vizsgálandó vegyületek adagolása céljára a femorális (comb-) vénába kanült helyezünk. Az aortában uralkodó nyomás mérése céljából a felszálló aortába a femorális artérián keresztül egy Millar-féle, nyomásérzékelő és -továbbító fejjel ellátott katétert vagy folyadékkal töltött katétert vezetünk. A bal szívkamrában uralkodó nyomás mérésére a bal kamrába a bal carotis (nyaki) artérián keresztül ugyancsak egy Millar-féle, nyomásérzékelő és -továbbító fejjel ellátott katétert vezetünk. A Il-es elvezetésű elektrokardiogramm felvétele céljából az állatok bőre alá tűelektródokat helyezünk. A bal kamrában és az aortában uralkodó nyomást egy szalag-írókészüléken rögzítjük. Ugyancsak rögzítjük a pulzusszámot, amelynek méréséhez egy, az elektrokardiogramm R-hulláma által vezérelt biotachométert használunk, továbbá a bal kamrában mért vérnyo- 5 más első differenciálját, amelyet egy — megfelelő nyomás-erősítőhöz kapcsolt — differenciáló erősítő berendezés ad meg. A kontrol 1- -értékeket a vizsgálandó vegyületek beadása előtt legalább félórán át vesszük fel. 10 A vegyületeket oldhatóságuktól függően 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban, híg (0,1 normál vagy 1 normál) sósav- vagy nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk fel, majd 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal hígítjuk a kívánt térfo- 15 gatra. Amennyiben megfelelő hígításokat lehet elérni, akkor oldószerként használhatunk etanolt vagy dimetil-acetamidot is. Szükség esetén a vivőanyagokkal kontroli-kísérleteket végzünk. 20 A vizsgálandó vegyületek valamennyi dózisát ! perc alatt, az állat testtömegére számított 0,1 ml/kg térfogatban adjuk be. A kísérleti eredményeket a következő táblázat tartalmazza: Táblázat Szívizom-összehúzódás százalékos fokozása altatott kutyán Vegyület Dózis mg/kp Szívizom-összehúzódás változása százalékban 2,4,4a,5-tetrahidro-7-0.01 20-(1H-imidazol-1-íl)-0.03 65-3H-indeno[1,2-c]pirid-0.10 111 azin-3-on 0.31 169 2,5-dihidro-7-(1H-imid-0.01 9 azol-1-il)-3H-indeno [1,2-c] -0.03 4 piridazin-3-on 0.10-14 2,4,4a,5-tetrahidro-7-0.01 13 -(2-metil-1H-imidazol-1-il) -0.03 37-3H-indeno [1,2-c] piridazin-0.10 88-3-on 2,4,4a,5-tetrahidro-7-(2-0.01 13-etil-4-metil-1H-imidazol-0.03 49-1-il)~3H-indeno [1,2-c] pi-0.10 81 ridazin-3-on 2,4,4a,5-tetrahidro-7-0.01 11-(1H-benzimidazol-1-il)-0.03 42-3H-indeno [1,2-c] pirid-0. 10 81 azin-3-on A fentiekben ismertetett, altatott kutyákon végzett mérések során a jelen találmány szerinti vegyületek tehát hatásosnak bizonyulnak, így például a 2,4,4a,5-tetrahidro-7-(lH-imidazol-l-il) -3H-indeno [1,2-c] piridazin-3- -on intravénás adagolásban, a körülbelül 0,01 mg/kg és 0,31 mg/kg közötti dózis-tartományban a dózissal növekvő mértékben, szignifikánsan megnöveli a szívizom összehúzódó- 60 -képességét, és emellett csak igen kis mértékben változtatja meg a pulzusszámot és csak mérsékelten csökkenti a vérnyomást. A jelen találmány szerinti vegyületeket antihipertenzív szerekként is használhatjuk. 65 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 3
