193924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indeno-piridazinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1. példa

a) lépés

2,3-Dihidro-5-( 1 H-imidazol-1 -il)-l -oxo-1 H-indén-2-ecetsav

3,3 g 5-fIuor-2,3-dihidro-l-oxo-lH-indén-2- -ecetsav (amelyet G, Cignarella, M. Loriga, G. A. Pinna, M. A. Pirisi, P. Schaitti és D. Selva módszerével, II Farmaco, Ed. Sei. 37(2), 133-140 (1981) állítunk elő), 2,2 g vízmentes káliumkarbonát, 1,65 g imidazol, 0,15 g réz(Il)oxid és 15 ml piridin elegyét 24 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk és a vizes elegy pH-ját 5-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,6 g terméket, 2,3-dihidro-5- ( 1 H-imidazol-1 -il) -1 -oxo- lH-indén-2- -ecetsavat kapunk, op.: 224-226°C (bomlik).

b) lépés

2,4,4a,5-Tetrahidro-7-(lH-imidazöl-l-il)-3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on

1,48 g 2,3-dihidro-5-(lH-imidazol-l-il)-l-oxo-lH-indén-2-ecetsav és 0,38 g 85%-os hidrazin-hidrát 15 ml etanollal készült oldatát

3 órán át forraljuk. Utána a szilárd részeket kiszűrjük, etanollal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,7 g terméket, 2,4, 4a,5-tetrahidro-7- (lH-imidazoI-l-il) -3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-ont kapunk, op.:-263- 264°C (bomlik).

Analízis a C,4H)2N40 képlet alapján: számított: C 66,65; H 4,69; N 22,21; talált: C 66,40; H 4,98; N 22,25.

2. példa

2,4,4a,5-T etrahidro-7- ( piperid in-1 -il ) -3 H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on

2 g 5-fIuor-2,3-dihidro-l-oxo-lH-indén-2- -ecetsav, 2,65 g kálium-karbonát és 50 ml pipéridin elegyét 20 órán át forraljuk. Utána a szuszpenziót celit-ágyon átszűrjük és a celit-ágyat 50 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrletről és mosófolyadékról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers olajos terméket 50 ml vizes sósavban oldjuk, és az oldatot 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt elválasztjuk, megszűrjük és ammónium-hidroxid-oldattal pH=7-re állítjuk. Ezután 60 ml kloroform és 40 ml izopropanol elegyével kirázzuk, a szerves részt elválasztjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 1,4 g tömegű olajat feloldjuk 25 ml etanolban, hozzáadunk 0,4 g hidrazin-hidrátot és az elegyet 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált anyagot kiszűrjük. Ily módon 0,7 g terméket kapunk, op.: 282-284°C.

Analízis a C,6H,gN30 képlet alapján: számított: C71.35; H 7,11; N 15,60; talált: C 71,38; H 6,90; N 15,56.

A 2. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

4

5

2,4,4a,5-tetrahidro-7- (3-hidroxi-piperidin-1 - -il)-3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on, op.: 246- 248°C;

2,4,4a,5-tetrahidro-7- (l,4-dioxa-8-azaspiro' [4,5] dekán-8-il) -3H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3- -on, op.: 252-254°C.

3. példa

2,5-Dihidro-7-( 1 H-imidazol-1 -il)-3H-indeno[ 1,2-c] picidazin-3-on

0,8 g— az 1. példában kapott — tetrahidro-piridazinon 25 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben, 95-100°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,6 g bróm 7 ml ecetsavval készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át 110-115°C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. Utána a terméket 20 ml vízben szuszpendáljuk, az elegy pH-ját 10-re állítjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. Végül a terméket sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, ily módon 0,23 g terméket kapunk, op.: 304-307°C (bomlik).

Az alábbi, 4-13. példákban megadott vegyületeket az 1. példában leírt módon állítjuk elő, oly módon, hogy 5-fluor-2,3-dihidrö-l-oxo-lH-indén-2-ecetsavat a megfelelő aminnal reagáltatunk. Az ehhez szükséges aminok a kereskedelemben-kaphatók, kivéve a 9. példában használt amint, a tetrahidro-benzimidazolt, amelyet a H. Schubert és H. Fritsche által részletesen leírt [J. Prakt. Chemie, 4, 207 (1958)] módszerrel állítunk elő.

4. példa

2,4,4a,5-Tetrabidro-7-(2-metil-l H-imidazol-1 - -i1)-3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on

Op.: 261 -264°C (bomlik).

5. példa

2,4,4a,5-Tetrahidro-7-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il )-3H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on

Op.: 239-241°C.

6. példa

2,4,4a,5-T etrah idro-7 - ( 4 -meti I -1H -im idazol -1 - -il)-3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on

Op.: 252-253°C (bomlik).

7. példa

2,4,4a,5-Tetrahidro-7-(4-hidroxi-metil-l H-imidazol-1 -il ) -3 H-indeno [ 1,2-c] pír idazin-3- -on

Op.: 274-277°C (bomlik).

8. példa

2,4,4a,5-Tetrahidro-7-(4-fenil-l H-imidazol-1 - -il)-3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on

Op.: 301-302°C (bomlik).

9. példa

2,4,4a,5-T etrahidro-7 - (4,5,6,7-tetrahidro-1H - benzimidazol-l-i!)-3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on

Op.: 275,5-277°C.

6

193924

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65