193924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indeno-piridazinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új, helyettesített indeno-piridazinonok előállítására. Az irodalomban leírtak gyulladáscsökkentő hatású, halogénezett indeno-piridazinonokat, és különösen a 7-fluor-3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-ont [11 Farmaco, Ed. Sei. 37(2), 133-140 (1981)]. A találmány a kardiotonikus (a szív izomtónusát fokozó) és antihipertenzív (a kórosan magas vérnyomást csökkentő) hatású, helyettesített 3H-indeno [1,2-c] piridazin -3 - -onok előállítására irányul. A találmány szerinti megoldás eljárás a kardiotonikus és antihipertenzív szerek hatóanyagaként használható (I) általános képletű, ahol a~--- jelzés egy egyszeres kötést vagy kettőskötést jelent. A jelentése az indeno-piridazin-gyűrűrendszer 7-es helyzetéhez kapcsolódó alábbi csoportok valamelyike:- adott esetben összesen egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil- vagy fenil-csoporttal szubsztituált, egyik nitrogénatomján keresztül kapcsolódó 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 5 tagú heteroaromás csoport, amely adott esetben 2 szomszédos szénatomján egy benzol- vagy egy ciklohexán-csoporttal lehet kondenzálva; vagy- piperidino-, piperazino-, pirrolidino mór folino- vagy tiomoríolino-csoport, melyek adott esetben egy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil vagy piridil-csoporttal lehetnek szubsztituálva; vagy-1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol az alkilrész adott esetben egy amino-csoporttal lehet helyettesítve; vagy- 1 -4-dioxo-8-azaspiro [4,5] dekán-8:il-csoport; vagy- 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, új, helyettesített 3H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3- -onok előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek tautomer formákban létezhetnek, például az A-reakcióvázlatban megadott 3- (2H) -pirídazinonok és/vagy az (IA) képlettel jellemezhető 3-piridazinolok formájában. A találmány szerinti előnyös vegyületek különösén az alábbiak: 2,4,4a,5-tetrahidro-7- ( 1 H-imidazol-1-il) -3H-indeno [ 1,2-d] -piridazin-3-on, 2,4,4a,5-tetrahidro-7- (piperidin-l-il) -3H-indeno [1,2-c] piridazin-3-on, 2,4,4a,5-tetrahidro-7- (4-hidroxi-piperidin-1 -il )-3H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on, 2,4,4a,5-tetrahidro-7- ( 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5] dekán-8-il) -3H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on és 2,5-dihidro-7- ( 1 H-imidazol -1 -il] -3H-indeno[l,2-c]piridazin-3-on. A találmány tárgya továbbá eljárás a szívizom összehúzódó-képességét fokozó, kardiotonikus gyógyászati készítmények és/vagy a kórosan magas vérnyomás csökkentésére szolgáló, antihipertenzív hatású gyógyászati ké- 2 1 szítmények előállítására, amely készítmények az (I) általános képletű vegyületeknek a gyógyhatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák, valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. Az (I) általános képletű indeno [1,2-c] piridazin-3-onok előállítása céljából valamely, alkalmas módon helyettesített (V) általános képletű 2,3-dihidro-5- (helyettesített) -1 -oxo-lH-indán-2-ecetsavat hidrazinnal reagáltatjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol stzr-----jelzés egy egyszeres kötést jelent, és kívánt esetben az így kapott terméket dehidrogénezés útján olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben a _— jelzés kettőskötést jelent. Ez utóbbi átalakítást ismert dehidrogénezési módszerekkel végezhetjük, például brómozással és ezt követő dehidrobrómozással, továbbá nemesfémekkel, mint például palládiummal katalizált dehidrogénezés útján vagy oxidációs módszerekkel, például mangán-dioxiddal vagy a W. V. Curran és A. Ross által leírt (J. Med. Chem., 17, 273 (1974)), reagensként m-nitro-benzol-szulfonsavat alkalmazó módszerrel. A kiindulási (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely, az A csoportként alkalmazható csoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatunk, és így a (VI) általános képletű vegyületben lévő fluoratomot valamely ilyen csoporttal helyettesítjük. E helyettesítési reakciót az alkalmazott oldószer, például píridin forrpontján, valamely vízmentes só, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, továbbá valamely katalizátor, például réz-oxid jelenlétében végezzük. A (VI) általános képletű vegyületek ismertek, lásd II Farmaco, Ed. Sei., 37(2), 133- -140 (1981). A jelen találmány szerinti vegyületek mint kardiotonikus szerek hasznosságát azzal szemléltethetjük, hogy hatásukat ismert farmakológiái vizsgálatokkal kimutatjuk, például oly módon, hogy pentobarbitállal altatott kutyák szívizmának összehúzódó-képességét e vegyületek segítségével lényegesen megnöveljük, és eközben a pulzusszám és a vérnyomás csak igen kis mértékben változik. Az alábbiakban ismertetjük e hatás kimutatását. A szívizom összehúzódó-képességét fokozó szerek in vivo hatásának kimutatása altatott kutyán E vizsgálat-sorozatban meghatározzuk, milyen hatást gyakorolnak a jelen találmány szerinti vegyületek növekvő intravénás dózisai pentobarbitállal altatott kutyákon a szívizom összehúzódó-képességére, a bal szívkamrában mérhető vérnyomásra (keressük a vérnyomás differenciáljának — dP/dt — maximumát), a pulzusszámra és az aortában mérhető vérnyomásra. 2 193924 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
