193918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
19 193918 52. példa Az l-<2-{ [4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil -1,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi}-acetil>-2- (3-ftálimido-propionil)-hidrazin előállításához 4,70 g 2-{ [4- (2-klór-íenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi- kar boni 1-6-me ti 1-1,4-dihidropiridin-2-il ] - -metoxi)-acetil-hidrazint, 2,40 g 3-ftálimidopropionil-kloridot és 1,38 g kálium-karbonátot 80 ml diklór-metánban melegítünk visszafolyatós hűtő alatt 24 órán keresztül, majd a reakciókeveréket bepároljuk. A maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát oldat között oszlatjuk meg, a szerves Fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatograf álva tisztítjuk eluensként először hexán/diklór-metán elegyét használva, melyben a diklór-metán arányát 70-ről 100 térfogatszázalékra növeljük, majd diklór-metán/metanol elegyével eluálunk tovább, melyben a metanol arányát 0-ról 2 térfogatszázalékra emeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/hexán elegyében eldörzsöljük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, 2,70 g kívánt vegyületet nyerve, amit közvetlenül használunk fel a 40 példában leírt eljárásnál. 53. példa Az etil-4-<{5- [ (4-metil-l -piperazinil) -metil] -2-furil}-metoxi>-aceto-acetát előállításakor 10,0 g 5-(4-metil-l-piperazinil)-furán-2-metanolt adunk cseppenként 4,4 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió) 80 ml tetrahidrofuránban készült, kevertetett szuszpenziójához. A keveréket gőzfürdőben melegítjük 5 percen keresztül, szobahőmérsékletre hütjük, és 2 óra alatt 7,8 g 4-klór-aceto-acetát 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket 16 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, etanol hozzáadásával leállítjuk a reakciót és 100 g jégre öntjük. A reakciókeverék kémhatását tömény sósavval pH = 6 értékre állítjuk be, és háromszor etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceto-nitril és petroléter (fp: 40—60°C) között megoszlatjuk, az aceto-nitriles fázist bepároljuk, a kívánt vegyületet barna olajos anyagként megkapva. Ez az anyag az NMR spektruma alapján megfelelően tiszta és alkalmas a további reakciókban való felhasználásra. 54. példa Az etil-4- (5-dimetil-amino-metil-2-tienil) - -metoxi-aceto-acetátot az 53. példában leírtak szerint állítjuk elő, 5-dimetil-amino-metil-tiofén-2-metanolból kiindulva. 55. példa Az etil-4- [5- (4-morfolinil-metil) -2-furil] - -metoxi-aceto-acetátot az 53. példában leírtak szerint állítjuk elő, 5-(4-morfoIinil)-furán-2-metanolból kiindulva. 56. példa A 2-{ [4- ( 2-klór - feni I ) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-il]-metoxij-acetamid előállításához 25,4 g 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-1,4-dihidropiridin-2-il] - -metoxij-ecetsavat 400 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, 9,80 g karbonii-diimidazolt adunk hozzá, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül. A kapott oldatot kevertetve, ammóniagázt vezetünk át rajta, amíg a reakció teljes nem lesz (vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük). A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és a nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éter/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, szárítjuk, 17,0 g kívánt vegyületet nyerve. Op.: 127-128°C. Elemanalízis a C2oH23ClN2Ofi képlet alapján: mért: C: 56,7o! H: 5,42, N: 6,60%; számított: C: 56,60, H: 5,48, N: 6,63%. 57. példa A 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-2-il] -metoxi}-tio-acetamid előállításához 6,8 g 2-{ [4- (2-klór-fenil) -3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karboni 1 -6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il J - -metoxi}-acetamidot és 6,4 g Lawesson-reagenst 300 ml aceto-nitrilben kevertetünk 2 és fél órán keresztül szobahőmérsékleten, majd a keveréket szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán/etil-acetát elegyét használva, melyben az etil-acetát arányát 0-tól 10 térfogatszázalékig emeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a kapott olajos maradékot dietil-éterben eldörzsöljük. A nyert szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk 5,9 g kívánt vegyülethez jutva. Op.: 149— 150°C. Elemanalízis a C20H23CIN2O5S képlet alapján: mért: C: 54,38, H: 5,29, N:6,37%; számított: C: 54,74, H: 5,28, N: 6,38%. 20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képlett! — ahol R jelentése egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilesoport; R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
