193913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin, 1,8-naftiridin és pirido-pirazin-spiro-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193913

V. példa

3-(4-Bróm-butil)-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2-(l H)-on

5 g 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil)-1-fenil - -l,8-naftiridin-2-(lH)-ont 100 ml 47%-os hidrogén -bromidban oldunk nítrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten. 1 óra eltelte után az oldatot 90°C-ra melegítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.

Hűtés után 1 liter vízbe öntjük és a pH-t kálium-acetáttal 5-re állítjuk. 5 percig keverjük az elegyet, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 3- (4-bróm-butil) -4-hidroxi-1 -fenil-1,8-naftiridin-2- (1H) - -ont kapunk, amely 194—196°C-on olvad.

A fenti eljárást követve, és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő;

3- (4-bróm-buti!) -4-hidroxi-1 - (3,4-diklór-fenil )— -l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 169—171°C; 3- (4-bróm-butil) -4-hidroxi -1 - (4-klór-fenil) - -l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 228—230°C; 7- (4-hidroxi-butil) -5-fenil-pirido [2,3-b] pirazin-6,8(5H)-dión, op. 199—201°C;

3- (4-bróm-butil) -1 - (3-hidroxi-fenil) -4-hidroxi-1,8-naftiridin-2-( 1H)-on, op. 214—216°C; 3- (4-bróm-butil) -1 - (3-metoxi-fenil) -4-hidroxi-1,8-naftiridin-2-( 1H)-on, op. 179,5—181°C; 3-(4-bróm-butil)-l- (3-klór-fenil) -4-hidroxi-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 195,5—197°C; 3- (4-bróm-butil) -4-hidroxi -1 -feni 1- kinő! in-2- -(lH)-on, op. 206,5—208°C;

VI. példa

Metil-2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát

A) Metil-2-bróm-3-pirazin-karboxilát;

12,7 g metil-2-amino-pirazin-karboxilát és 47 ml 48%-os hidrogén-bromid kevert elegyéhez 12,6 ml brómot csepegtetünk, miközben a hőmérséklet 0°C-on tartjuk. Azután 60 ml vízzel készült nátrium-nitrit oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez 0°C-on és 15 percig keverjük. 14,4 g nátrium-hidrogén-karbonáttal az elegy pH-ját 8-ra állítjuk, és etil-acetáttal, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárga olaj marad vissza, amelyet éter-hexán elegyből átkristályosítva 43—45°C-on olvadó terméket kapunk.

B) lWetil-2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát-,

9,5 g metil-2-bróm-3-pirazin-karboxilát, 8,2 g anilin, 0,5 g p-toluolszulfonsav és 10Ö ml víz elegyét keverjük a két órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot kovasavgél oszlopon, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így sárga szilárd cím szerinti terméket kapunk, amely 72—75°C-on olvad.

VII. példa

3-(2-Hidroxi-etil)-4-hidroxi-l-fenil-1,8-naftiridin-2-( 1 H)-on

9

6

6,8 g metil-2-fenil-amino-3-piridin-karboxilát 60 ml gamma-butirolaktonnal készült oldatához nitrogén atmoszférában 13,4 g kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet 95°C-on keverjük 1 óra hosszat, majd jegre öntjük és éjszakán át keverjük. Éterrel extraháljuk, a vizes réteget ecetsavval pH 4,5-re savanyítjuk, és a terméket szűréssel elkülönítjük. Kloroformból, acetonból és izopropanolból való átkristályosítás után színtelen szilárd terméket kapunk, amely 235-236°C-on olvad.

VIII. példa

3,9-Dihidro-9-fenil-furo [2,3-b] -( 1,8-naftiridin)-4-(2H)-on

4-Hidroxi-3- (2-hidroxi-eti 1 ) -1 -fenil - 1,8- -aaftiridin-2-( 1H) -ont 40 ml Eaton-reagensben (10% foszforpentoxidot tartalmazó metánszulfonsav) oldunk, és nitrogén atmoszférában 70°C-on 2 órán át keverjük. Hűtés után a terméket vízreöntjük, a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 4-re állítjuk, szűrjük,a kivált anyagot vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és izopropanolból derítéssel átkristályosítjuk, így 245—247°C-on olvadó terméket kapunk.

Az I általános képletű vegyületek előállítása

1. példa

l’-Fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-l,8-naftiridin]-2’,4’-( l’H)-dion

5 g 3-(4-bróm-butil)-4-hidroxi-l-fenil-l,8- -naftiridin-2-(lH)-on 350ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük és 4,1 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. 300 ml vízzel hígítjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így l’-fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-l,8- -naftiridin] -2’ ,4'-( 1H)-diont kapunk, amely 178—179°C-on olvad.

r-(4-metil-fenil)-spiro [ciklopentán -1,3’-1,8- naftiridin] -2’,4’-(l’H)-dión, op. 177—179,5°C;

I’-(4-klór-fenil)-spiro [ciklopentán-1,3’-1,8- -naftiridin]-2’,4’-(rH)-dion, op. 181,5—183°C; 1’-(3,4-diklór-fenil) -spiro [ciklopentán-l,3’-l ,8- -naftiridin]-2’,4’-(l’H)-dion, op. 143—145,5°C; 1 ’- (3-klór-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’-1,8- -naftiridin]-2’,4’-(l’H)-dión, op. 165—167°C; 1’-(3-metoxi-fenil)-spiro [ciklopentán-l,3’-l,8- ■naftiridin|-2’,4’-(rH)-dion, op. 159—160,5°C; 1’- (3-hidroxi-fenil) -spiro [ciklopentán-1,3’-1,8- -naftiridin] -2’,4’-(l’H)-dion-, op. 218—220°C; l’-fenil-spiro [ciklopentán-1,3’-kinotin] -2’,4’-(l’H)-dión, op. 166—168°C;

5’-fenil-spiro [ciklopentán-1,7’- (6’H) -pirido[2,3-b] pirazin-6’,8’-(5’H)-dion-3/4 hidrát, cp. 183—186°C.

Általában a.kiindulási anyagok előállítását bemutató I., IV., V. vagy VI. példákban ismertetett eljárást vagy azok módosított változatát követve, a megfelelően helyette10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65