193913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin, 1,8-naftiridin és pirido-pirazin-spiro-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193913 sített laktonokat alkalmazva, más közbenső termékeket állíthatunk elő, amelyek az 1. példa szerinti eljárással a találmány szerinti vegyületekké alakíthatók. 2. példa l’-Fenil-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-spiro [1,8-naftiridin-3,2’-(2H)-pirán] -2,4-dion 2 g 4-hidroxi-3-(4-hid roxi-butil)-1-fenil-l,8-naítiridin-2-(lH)-on kloroformmal készült szuszpenzióját jeges fürdőben keverjük. 1 g bróm kloroformos oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 2 g 1,8- -diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk kloroformban oldva, szobahőmérsékleten. Háromnegyed óra eltelte után vizet adunk hozzá és a pH-t enyhén savassá tesszük. A kloroformos réteget elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, a szilárd anyagot etanol és víz elegyével mossuk, így l’-fenil-3’4’,5’,6’-tetrahidro-spiro [1,8-naftiridin - -3,2’-(2H)-pirán]-2,4-diont kapunk, amely 213—215°C-on olvad. Kitermelés 70%. 3. példa r-(3-Metoxi-fenil)-3’,4’,5’,6’-tetrahídrospiro[l,8-naftiridin-3,2'-(2H)-pirán]-2,4-dion 1 g 4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil)-l-(3-metoxi-feniI)-l,8-naftiridin-2-(lH)-on 10 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához jeges fürdőben való hűtés közben 5 ml, 0,5 g brómot tartalmazó metilén-kloridot adunk 15 perc alatt. A kapott sárgás-narancsszínű szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz 1 g 1,8-diazabiciklo [5.4.0]-undec-7-én 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk 5 perc alatt. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 50 t%-os vizes etanolt adunk, és egy idő után a szilárd anyagot kiszűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk, így 1 - (3-metoxi-fenil)-3’,4’,5\6’-tetrahidrospiro [1,8-naftiridin-3,2’-(2H) pirán] -2,4 -diont kapunk, amely 181 — 183°C-on olvad. Kitermelés: 40%. A fenti eljárásban megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: 4,5-dihidro-l’-fenil-spiro [furan-2- (3H),3’ (2H)-1,8-naftiridin]-2’,4’ - ( 1H)-dión, op. 241,5— 243°C; 1-fenil-spiro [ 1,8-naftiridin-3,2 -oxetán] -2,4- -dion, op. 233—235,5°C; l-(3-klór-fenil)-3’ ,4’ ,5’ ,6’-tetrahidrospiro [1,8- -naftiridin-3,2’ - (2H)-pirán]-2,4-dion,op. 158,5—160°C. 4 4. példa l’-Etoxi-karbonil-l-fenil-spiro [1,8-naftiridin-3,2’-piperidin] -2,4-dion A) N,2-bisz(etoxi-karboniI)-2- [3-(2-klór-nikotinoil ) ] -piperidin 11 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz (trimetil-szilil) -amid oldat kis feleslegét nitrogénatmoszférában —60°C alá hűtjük, és száraz tetrahidrofuránban oldott etil-N-etoxi-karbonil-pipekolinátot (0,11 mól) csepegtetünk hozzá. 2 órán át állni hagyjuk, majd száraz tetrahidrofuránban oldott etil-2-klór-nikotinátot (0,1 mól) adunk hozzá cseppenként. Az elegyet —70°C-on legalább 4 órán át állni hagyjuk, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. Amikor már kiindulási anyagot nem tartalmaz, ecetsavat és vizet adunk hozzá és a tetrahidrofuránt lepároljuk. A terméket extrakciós úton különítjük el és kromatográfiásan tisztítjuk. B) N-Etoxi-karbonil-2- [3-(2-klór-nikotinoil)] - -pipekolinoil-anilid Az A) lépésben kapott terméket híg vizes-etanolos nátrium-hidroxidoldat feleslegével óvatosan hidrolizáljuk, a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Amikor már nincs jelen kiindulási anyag, a pH-t híg sósavval kb. 9-re állítjuk, és csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk az elegyet. A maradékot benzolban szuszpendáljuk, és feleslegben vett oxalil-kloridot adunk hozzá, majd melegítjük, amíg az anyagok reagálnak. Amikor a reakció végbement, annyi oldószert és reagens felesleget párolunk le, amenynyi csak lehet. Ezután 2,2-ekvivalens anilin száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakciót melegítéssel tesszük teljessé. A terméket úgy különítjük el, hogy az elegyhez vizet és ecetsavat adunk, a tetrahidrofuránt lepároljuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A terméket oszlopkrómatográfiásan tisztítjuk. C) r-Etoxi-karbonil-l-fenil-spiro [1,8-naftiridin-3,2’-piperidin-2,4-dion A B) lépésben kapott termék száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában, —70°C-on kis feleslegben vett 1 mólos tetrahidrofurános lítium-bisz (trimetil-szilil)-amidhoz csepegtetjük. 2 órán át —70°C-on hagyjuk állni, majd fokozatosan kb. 20°C-onként szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakció előrehaladását lépésenként vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. Amikor a reakció teljesen végbement, a terméket úgy különítjük el, hogy az elegyhez vizet és ecetsavat adunk. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és a aradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A karbamát-védőcsoport eltávolítása és a kapott szekunder amin ezt követő módosítása a szakember számára jól ismert módon történik. A példákban leírt eljárásokat követve, a megfelelő kiindulási anyagokat és reakció körülményeket alkalmazva a következő VIII általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
