193913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin, 1,8-naftiridin és pirido-pirazin-spiro-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193913 8 és fiolákban vagy ampullákban lévő porokat. Az egységdózis lehet kapszula, ostya vagy tabletta, vagy ezek bármelyikének megfelelő számú darabja, csomagolt formában. Az egységdózisú készítményben a hatóanyag mennyisége változhat vagy beállítható 1 mg és 100 mg közötti értékre az alkalmazástól és a hatóanyag hatásosságától függően. Kívánt esetben a készítmény más gyógyhatású anyagot is tartalmazhat. A dózisok a beteg szükségleteitől, az állapotának súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függenek. A megfelelő dózis megállapítása az egyes esetekben a szakember feladata. Általában a kezelést kisebb, a vegyület optimális dózisánál alacsonyabb menynyiséggel kezdjük. Ezután a dózist kis értékekkel emeljük az adott körülmények közötti optimális hatás eléréséig. Kívánt esetben, kényelmi okok miatt a teljes napi dózist oszthatjuk és részletekben adjuk be. A kiindulási vegyületek előállítása I. példa 4-Hidroxi-3-( 4-hidroxi-butil)-l -fenil- 1,8-naftiridin-2-( 1 H)-on 100 g metil-2-fenil-amino-nikotinát, 1000 g epszilon-kaprolakton és 200 g kálium-terc-butoxid elegyét szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában félórán át keverjük. Ezután 1 órán át 45°C-on, majd 2 órán át 85°C-on és végül 3 órán át 105°C-on tartjuk. A forró elegyet óvatosan 8 liter 5%-os kálium-hidroxid-oldatba öntjük és egy éjszakán át keverjük. Az elegyet 2 liter éterrel extraháljuk és a vizes fázist megtartjuk. Ismét 2 liter friss éterrel extraháljuk. Az áttetsző vizes fázis pH-ját tömény sósavval 4,5-re állítjuk, fehér szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk, vízzel mosunk és szárítunk, így 205,5—206,5°C-on olvadó 4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil) -1 -fenil-1,8- -naítiridin-2- ( 1 H) -ont kapunk (izopropanolból kristályosítva). Az ebben a példában említett észtert és laktont mással helyettesítve a találmány szerinti sok más vegyület közbenső termékét állíthatjuk elő. II. példa 4-Hidroxi-3-(3-hidroxi-propil)-l -fenil-1,8- -naftiridin-2-( 1 H )-on 25 g metil-2-fenil-amino-nikotinátot 240 g oo-valerolaktonban oldunk keverés közben, nitrogén atmoszférában. A kapott oldathoz 50 g kálium-terc-butoxidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük. Ezután 3 órán át 100°C-on tartjuk, majd 1 liter 5%-os nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és egy éjszakán át keverjük. Az elegyet két alkalommal 1 — 1 liter éterrel extraháljuk, majd a vizes réteg pH-ját tömény sósavval 4,5-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 4-hidroxi-3- (3-hidroxi-propil) - 1-fenil-7 1.8- naftiridin-2- (1H) -ont kapunk, amely 218—220°C-on olvad. Az I. és II. példa szerinti eljárást követve és a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: I- (4-klór-fenil) -4-hidroxi-3- (3-hidroxi-propi 1 )-1.8- naftiridin-2-(lH)-on, op. 249,5—251°C; 4-hidroxi-3- (3-hidroxi-propil) -1 - (4-metil-fenil) -1 ,8-naftiridin-2- (1H) -on,op.227—228°C; 4-hidroxi-3- (3-hidroxi-propil) -1- (4-metil-fenil)-!,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 229—23I°C; I- (3,4-diklór-fenil) - 4-hidroxi-3- (3-hidroxi - propil)-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 230— 232°C ; j-(4-klór-fenil) -4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1.8- naftiridin-2-(lH)-on, op. 238—240°C; 4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil) -1 - (4-metil-fenil) -- l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 186—188°C; 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1 - (4-metoxi-fenil) -1,8-naftiridin-2- ( 1H) -on, op. 237—239°C; Î - (3,4-diklór-fenil ) -4-hidroxi-3-(4-hidroxi-butil)-l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 188 —190°C; l-(3-klór-fenil) -4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -- l,8-naftiridin-2-(lH)-on, op. 176—178°C; 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1 - (3-metoxi-fenil)-1,8-naftiridin-2-( 1H)-on, op. 217—219°C; 4-hidroxi-3- (4-hidroxi-butil) -1 - fenil-kinolin-2-(lH)-on, op. 156,5—158°C; 8-hidroxi-7-(4’-hidroxi-butil)-5-fenil - pirido- 12,3-b] pirazin-6(5H) -on, op. 199—201°C. III. példa Etil-5-(4-hidroxi-2-oxo-l -fenil-1 H-l,8-naftiridin-3-il)-pentanoát 8,5 g metil-2-fenil-amino-nikotinátot keverés közben, nitrogén atmoszférában 80 ml dietil-pimelátban oldunk. Az elegyhez 13 g kálium-terc-butoxidot adunk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 6 órán át 135—140°C-on tartjuk, majd vízbe öntjük. A vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk, és aztán tömény sósavval a pH-ját 4,5-re állítjuk. A szilárd nátrium-klorid hozzáadása után a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 168-169°C-on olvadó anyagot kapunk. A fenti eljárással, ha a dietii-pimelátot .dietil-szuberátra helyettesítjük, etil-6-(4-hidrcxi-2-oxo-l-fenil-1H-1,8-naftiridin-3-il) -hexaroátot kapunk, amely 167—168°C-on olvad. IV. példa 4-Hidroxi-3-(5-hidroxi-pentil)-1-fenil-l,8-naftÍridin-2-(l H)-on 1 g, a III. példa szerint előállított etil-5-(4- -hidroxi-2-oxo-l-fenil-IH-1,8-naftiridin-3-il) - -pentanoát 50 ml dioxánnal készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0,34 lítium-bórhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 16 órán át 60°C-on tartjuk. A terméket vízbe öntjük, a pH-t ecetsavval 4,5-re állítjuk, és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, így 4-hidroxi-3-(5- -bidroxi-pentiI) - l-fenil-l,8-naftirídin-2- ( 1H) - -ont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
