193910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizoldható hatóanyagok esetén nyújtott hatást biztosító mikrokapszula előállítására
193910 kondenzáljuk egy kémiai kondenzáló ágenssel, kondenzáló ágensként például glutáraldehid vagy acetaldehid vizes oldatát, vagy ezek szerves oldószeres oldatát, például halogénezett alkánok (pl. kloroform, diklór-metán, stb. ), toluol, stb. alkalmazhatunk. Különösen olyan oldószert alkalmazhatunk, amely elegyedik az olajos fázis oldószerével, mivel így a belső vizes fázis részecske mérete nem növekszik. A kémiai kondenzálószert általában 2 -5 mólekvivalens menynyiségben adjuk az elegyhez a gyógyszer visszatartó anyagra számítva, és az elegyet kevertetés közben 1 —10 órán keresztül reagáltatjuk. Közelebbről, amennyiben például zselatint alkalmazunk gyógyszer visszatartó anyagként, először egy víz-az-olajban típusú emulziót állítunk elő, ahol a részecske mérete előre meghatározott, majd ezt lehűtjük 0—10°C hőmérsékletre 5—30 percen keresztül állandó kevertetés közben, minek következtében a belső vizes fázis félszilárd konzisztenciájú géllé alakul. Amennyiben agart alkalmazunk gyógyszer visszatartó anyagkét, a kívánt félszílárd konzisztenciát valamivel alacsonyabb koncentrációk esetén érhetjük el, mint a zselatin esetén, és az eljárás ugyanaz, amit a zselatin esetén alkalmaztunk. Amikor albumint használunk, a szilárdítást egy kondenzálószer, például glutáraldehid segítségével hajtjuk végre. Ebben az esetben a vízoldható gyógyszert szérum albumin kb. 5—50%-os vizes oldatában oldjuk,és a kapott oldatot a nagy mólsúlyú polimer szerves oldószeres oldatához adjuk a víz-az-olajban típusú emulzió előállítása céljából. Ezután ehhez adunk kb. 1 — 50%-os glutáraldehid-oldatot, ahol az oldószer egy olyan szerves oldószer, amely az olajos fázissal elegyedik, és az oldatot reagálni hagyjuk kevertetés közben kb. 1 —10 óra alatt, miközben a belső vizes fázis megszilárdul. Ebben az eljárásban az albumint más anyagokkal is helyettesíthetjük, amelyek polimerizációval és kondenzációval besűríthetők vagy megszilárdíthatók. Példaként az ilyen anyagokra a globulint, a zselatint, a kazeint, a kollagént és más poliaminosavakat említhetjük. A reakció után a kondenzálószerrel reagálni képes anyagot, például egy aminovegyületet, pl. etanol-amint, amino-ecetsavat, stb. adhatunk a reakcióelegyhez, hogy a maradék kondenzálószert inaktívvá tegyük. Amikor a belső vizes fázishoz egy olyan anyagot adunk, amely a viszkozitás növelésére a pH megváltoztatása révén képes, például egy karboxivinil-polimert (Carbopol, B. F. Goodrich, USA), külön, kb. 1—20%-os etanolos vagy metanolos nátrium-hidroxid oldatot is készítünk, és az oldat kis mennyiségét hozzáadjuk a víz-az-olajban típusú emulzióhoz, hogy a belső vizes fázis viszkozitását növeljük. 9 6 Az így előállított víz-az-olajban típusú emulziót ezután szárításnak vetjük alá. így a víz-az-olajban típusú emulziót egy harmadik vizes fázishoz adjuk, így egy víz-olaj-víz ternér elegyet kapunk és végül az olajos fázis oldószerét deszorbeáltatva mikrokapszulákat állítunk elő. A harmadik vagy külső vizes fázishoz egy emulzifikálószert is adhatunk. Ez bármely olyan emulzifikálószer lehet, amely stabil olaj-a-vízben típusú emulziót képez, példaként ezekre áz anionos felületaktív anyagokat (nátrium-oleát, nátrium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát, stb.), nem ionos felületaktív anyagokat (pl. polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észtereket (Tween 80 és Tween 60, Atlas Powder, USA), polioxi-etilén-ricinusolaj származékokat (/HCO—60 és HCO—50, Nikko Chemicals, Japán/, stb.), polivinil-pirrolidont, polivinil-alkoholt, karboximetil-cellulózt, lecitint, zselatint, stb. alkalmazhatunk. Ezeket az emulzifikálószereket önmagukban vagy kombinációban használhatjuk. Az emulzifikálószer koncentrációja 0,01—20%, előnyösen 0,05—10% lehet. Az olajos fázisból az oldószer deszorpcióját hagyományos technikákkal hajthatjuk végre. így például a deszorpciót végrehajthatjuk úgy, hogy a nyomást fokozatosan csökkentjük, miközben az elegyet egy propeller vagy mágneses keverővei keverjük, vagy pedig egy forgó bepárlóban a vákuum mértékét beállítjuk. Minél nagyobb a keverés sebessége, annál kisebb lesz a kapott mikro-kapszula termék átmérője. Az ilyen eljárásokhoz szükséges idő lerövidíthető azáltal, hogy a víz-olaj-víz emulziót néhány fokkal felmelegítjük oly módon, hogy az oldószer deszorpciót teljessé tegyük, miután a polimer megszilárdulása valamelyest előre haladt, és a belső vizes fázisból a gyógyszer kiszabadulása lecsökkent. Amikor a sűrítést vagy a szilárdítást nem hőmérséklet szabályozási technikával hajtjuk végre, a deszorpciót úgy is megvalósíthatjuk, hogy a víz-olaj-víz emulziót állni hagyjuk keverés közben, felmelegítjük az emulziót, vagy nitrogéngázzal telítjük. Az oldószer deszorpciója a kapott mikrokapszula felületi szerkezete szempontjából nagy jelentőségű. A felületi szerkezet határozza meg a mikrokapszulába zárt hatóanyag kiáramlását. Például, amikor a deszorpció sebessége megnövekszik, a felületen lévő lyukacskák száma és nagysága megnövekszik, így a gyógyszer kibocsátásának sebessége megnövekszik. A fenti módon előállított mikrokapszulákat centrifugálással vagy szűréssel különítjük el, és a_ felületen maradt szabad vízoldható gyógyszert, emulzifikálószert, stb. többszöri vizes mosással távolítjuk el, majd amennyiben szükséges, a mikrokapszulákat vákuumban felmelegítjük, hogy a mikrokapszula falán lévő nedvességet és oldószert tökéletesen eltávolítsuk. A fenti mikrokapszulákat finoman összetörjük, és megszitáljuk, ha szükséges, hogy 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
