193910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizoldható hatóanyagok esetén nyújtott hatást biztosító mikrokapszula előállítására
193910 különösen előnyösek; példaként ezekre a polimerekre a politejsavat és tejsav és glikolsav kopolimerjét, valamint ezeknek keverékeit említhetjük. Az ilyen polimer vegyületeknek a mólsúlya általában 2000—800 000 közötti, előnyösen 5000—200 000 közötti. Amennyiben tejsav-glikolsav kopolimereket alkalmazunk polimerként, a ko-monomer arány előnyösen 100/0, 50/50 közötti. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott polimervegyület mennyisége a vízoldható gyógyszer farmakológiai aktivitásától és a gyógyszer kibocsátás, felszabadulás idejétől és sebességétől függ. Például a polimer vegyületet 1/5—10000-szeres mennyiségben, előnyösen 1 — 1000-szeres mennyiségben alkalmazzuk a vízoldható gyógyszer tömegére számítva. Az olajos fázisban lévő polimer vegyület koncentrációja kb. 0,5—90 tömeg/tömeg%, előnyösen 2—60 tömeg/tömeg%. Az olajos fázis a polimer vegyület oldószerben oldott oldatát tartalmazza. Oldószerként ebből a célból olyan anyagot alkalmazhatunk, amely maximum 120°C hőmérsékleten forr, vízzel nem elegyedik, és képes a polimer vegyületet feloldani. Példaként az oldószerekre a halogénezett alkánokat (pl, diklór-metán, kloroform, klór-etán, diklór-etán, triklór-etán, szén-tetraklorid, stb.), etil-acetátot, etil-étert, ciklohexánt, benzolt, n-hexánt és toluolt említhetjük. Ezeket az oldószereket egyedül vagy kombinációban is alkalmazhatjuk. A mikrokapszulázási eljárás során a fentiekben említett koncentráció eléréséhez szükséges mennyiségű gyógyszer visszatartó anyagot oldunk először vízben, majd a vízoldható gyógyszert hozzáadjuk az ejőbbi oldathoz olyan mennyiségben, hogy az előbb említett koncentrációt elérje, így egy belső vizes fázist állítunk elő. A vízoldható gyógyszer stabilitásának és oldhatóságának biztosítására szolgáló pH-beál 1 ító ágensként például szénsavat, ecetsavat, oxálsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat vagy foszforsavat, ezek nátrium- vagy kálium-sóit, sósavat vagy nátrium-hidroxidot adhatunk a belső vizes fázishoz segédanyagként. Ezenfelül a vízoldható gyógyszer stabilizálószereként például albumint, zselatint, citromsavat, etilén-diamin-nátrium-tetraacetátot, dextrint, nátrium-hidroszulfitot, stb. alkalmazhatunk. A belső vizes fázis .egy konzerválószert, például p-oxi-benzoésav-észtereket (pl. metil-parabént, propil-parabént, stb.), benzil-alkoholt, klór-butanolt, timerozalt, stb. is tartalmazhat. Az így elkészített belső vizes fázist a polimer oldatába (olajos fázis) öntjük, és az elegyet emulzifikálva víz-az-olajban típusú emulziót kapunk. Az emulzifikálást hagyományos diszperziós módszerekkel végezhetjük. Például alkalmanként rázhatjuk az elegyet, egy propel-7 1er keverővei, turbina keverővei vagy hasonlóval keverhetjük, egy kolloid malomban megőrölhetjük, mechanikusan homogenizálhatjuk, ultraszonikus keverést is alkalmazhatunk, vagy egyéb módon hajthatjuk végre az emulzifikálást. Amikor a belső vizes fázis viszkozitása az ilyen víz-az-olajban típusú emulzióban nagyobb, mint kb. 5000 cps, vagy előnyösen több, mint 10 000 centipoise, az emulziót azonnal egy deszorpciós lépésbe vezetjük, de úgy is eljárhatunk, hogy a belső vizes fázis viszkozitását kb. 5000 cps, előnyösen 10 000 cps fölé emeljük, vagy megszilárdítjuk. A viszkozitás növelésére például hőkezelést, alacsony hőmérsékletre való lehűtést, fagyasztást, a pH savassá vagy bázikussá való változtatását alkalmazhatjuk^vagy a belső vizes fázishoz pl. fémionokat (pl. akáciagumi esetén vasiont, karboxi-metil-cellulóz esetén réziont vagy nátrium-pektinát esetén kalcium- vagy magnéziumiont) vagy szerves savakat vagy ezek sóit (nátrium-alginát esetén kalcium-citrátot, polivinil-alkohol esetén adipinsavat vagy borkősavat) adunk, A viszkozitásnövelő technikák között megemlíthetjük a polimerizálást és a polimer anyag kondenzálását egy kémiai kondenzálószer (pl. glutáraldehid, acetaldehid, stb.) segítségével. Amennyiben hőkezelést alkalmazunk, az eljárást egy zárt edényben kell végrehajtanunk, hogy az olajos fázisban lévő oldószer ne párologjon el. A hőmérséklet gyakorlatilag optimális, ha nagyobb, mint a gélesedés hőmérséklete. Például proteinek esetén a hőmérséklet általában 40—120°C és az idő 5 perc — 8 óra közötti lehet. Ez a kezelés besűríti vagy megszilárdítja a belső vizes fázist. Amennyiben az emulziót alacsony hőmérsékletre hütjük le, akkor ezalatt azt értjük, hogy —5------35°C-ra hütjük le, és ezt a hőmérsékletet tartjuk, miközben az elegyet kb. 1 perc — 6 órán keresztül kevertetjük. Abban az esetben, ha agart alkalmazunk, amelynek a gélesedési pontja kb. 40°C, az emulzifikálást melegítés közben hajtjuk végre 50— 80°C között, majd az anyagot géllé alakítjuk át a fentiekben említett hőmérsékleten. Az összes belső vizes fázis típus esetén az oldatot —60°C — 0°C hőmérsékleten való hűtéssel megfagyaszthatjuk, de a hőmérséklet nem lehet az olajos fázis megszilárdulási pontja alatti. Amennyiben fémiont, szerves savat vagy ennek sóját adjuk a belső vizes fázishoz, a hozzáadott anyag mennyisége a belső vizes fázisban lévő gyógyszer hatóanyag visszata "tó anyag mennyiségétől függ, és kb. 1/4— 20 mólekvivalens, előnyösen kb. 1 —10 mólekvivalens mennyiségű lehet. A sűrűsödéshez vagy a megszilárduláshoz szükséges idő általában nem több, mint 6 óra. Amennyiben a belső vizes fázisban lévő nagy mólsulyú vegyületet polimerizáljuk vagy 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
