193910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizoldható hatóanyagok esetén nyújtott hatást biztosító mikrokapszula előállítására
A találmány tárgya eljárás egy vízoldható gyógyszert tartalmazó nyújtott hatású mikrokapszula készítmény előállítására. Számos olyan gyógyszerkészítmény formát ismertettek, amelyek hosszú idejű, a gyógyszer ismételt beadagolását igénylő kezelésre alkalmasak. .Például ilyen dózisforr mát ismertet az 52510. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés, amelyet fázis szeparációs technikával állítanak elő koacerváló ágensként például ásványi olajokat és növényi .olajokat alkalmazva. Azonban az ilyen és a más analóg módon előállított mikrokapszulák közös hátránya, hogy részecskéi az előállítás során hajlamosak arra, hogy összetapadjanak. A találmány kidolgozása során célunk az volt, hogy megfelelő tulajdonságú, vízoldható gyógyszert tartalmazó nyújtott hatású mikrokapszulát állítsunk elő. Kutatásaink során úgy találtuk, hogy az ilyen mikrokapszula nagy hatékonysággal állítható elő oly módon, hogy az előállítási lépések közé egy sűrítési lépést iktatunk be, vagy megszilárdítjuk a víz - az-olajban típusú emulzió belső vizes fázisát a mikrokapszulázás során egy vízszárítási lépéssel. A találmány szerinti nyújtott hatású mikrokapszula úgy állítható elő, hogy egy víz-az-olajban (v/o) típusú emulziót állítunk elő, melynek belső vizes fázisa 0,1 — 50 tömeg%, előnyösen 1’—25 tömeg% vízben jól oldódó, a külső fázisban rosszul oldódó hatóanyagot, és 5—50 tömeg% egy vagy több, a vízoldható hatóanyag visszatartására szolgáló anyagot, például természetes vagy szintetikus mucilágot, proteint, szénhidrátot vagy szintetikus nagymolekulájú anyagot, előnyösen zselatint, emberi szérum albumint vagy agart tartalmaz, míg külső olajos fázisa 2—60 tömeg%, előnyösen 10—40 tömegje biológiailag alkalmas polimert, előnyösen 2000—150 000 móltömegű politejsavat vagy tejsav és glikolsav 2000—50 000 móltömegű kopolimerjét tartalmazza, majd a fenti belső vizes fázis viszkozitását legalább 5000 cps-re növeljük egy külső faktor vagy segédanyag hatására, oly módon, hogy az emulziót —50 — 35°C-ra hűtjük, vagy a polimert kondenzáljuk egy kondenzálószer, előnyösen glutáraldehid segítségével, majd egy (víz-az-olajban)-a-vízben típusú emulziót állítunk elő, a kapott víz-az-olajban típusú emulzió vizes oldatban való keverésével kívánt esetben egy emulzifikálószer jelenlétében, majd az oldószert az olajos fázisból ismert módon eltávolítjuk, majd a kapott mikrokapszulákat a szokásos módon elkülönítjük. A találmány szerinti eljárásban használt vízoldható gyógyszer olyan gyógyszer, amely nagymértékben hidrofil, kevéssé oldódik olaj- 2 1 ban és jól oldódik vízben, vagyis alacsony olaj/víz megoszlási aránnyal rendelkezik. Az „alacsony olaj/víz megoszlási arány“ azt jelenti, hogy az oktanol/víz megoszlási arány például nem nagyobb, mint kb. 0,1. Nincs semmiféle különösebb megkötés a találmány szerinti eljárásban alkalmazható vízoldható gyógyszer fajtájára és típusára vonatkozóan. így például biológiailag aktív polipeptidek és más antibiotikumok, tumorgátló szerek, gyulladásgátló szerek, fájdalomcsillapítók, köhögés csillapító szerek, nyugtatok, izomlazítók, epilepszia ellenes szerek, fekély gátló anyagok, antidepresszánsok, antiallergiás szerek, szívre ható szerek, ar tiarritmiás szerek, vazodilatátorok, magas vérnyomás elleni szerek, antidiabetikumok, antikoagulánsok, hemosztatikumok, tuberkolózis ellenes szerek, hormon gyógyszerek, antinarkotikumok, stb. alkalmazhatók. A találmány szerinti mikrokapszulákban alkalmazott biológiailag aktív polipeptidek előnyösen két vagy több aminosav egységből állnak, mólsúlyuk kb. 200 és 80 000 közötti. Például, példaként az ilyen polipeptidekre a luteinizáló hormon felszabadító hormont (LH—RH) és ennek származékait, amelyek az LH—RH-hoz hasonló hatással rendelkeznek, például az (I) általános képletü polipeptideket vagy ezek sóit említhetjük. (Pyr)Glu-R,-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 (I) ahol R, jelentése His, Tyr, Trp vagy p-NH2- -Phe, R2 jelentése Tyr vagy Phe, R3 jelentése Gly vagy egy D-aminosav maradék, R4 jelentése Leu, Ile vagy Nie, R5 jelentése Gly-NH-R6 (R6 jelentése hidrogénatom vagy egy rövidszénláncú, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport) vagy NH-R6 (Rg jelentése a fentiekben megadott) , (3 853 837, 4 008 209 és 3 972 859 számú amerikai egyesült államokbeli, 1 423 083 számú nagy-briíanniai szabadalmi leírás, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78, 6509—6512 (1981)). Az (I) általános képletben az R3-al jelölt D-aminosav maradék egy 1—9 szénatomos a-D-aminosav maradék lehet (például D-Leu, Ile, Nie, Val, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, a-Aibu) és ezek megfelelő védőcsoportokkql lehetnek blokkolva (például t-butil-, t-butoxi-, t-butoxi-karbonil-, naftil-csoport). Természetesen az (I) általános képletű peptidek savval alkotott sói és fémkomplexei szintén alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban. A leírás során, amikor aminosavakat, peptideket, vedőcsoportokat, stb. említünk az (I) általános képletű polipeptidekkel kapcsolatban, olyan rövidítéseket alkalmazunk, 2 193910 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
