193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 R2 jelentése aminocsoport, mégpedig például a c) eljárás szerint oly módon, hogy egy (IV) általános képletü és egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletü vegyülettel, ahol R2 jelentése aminocsoport, reagáltatunk. Az irodalom számos utalást tartalmaz a 4-aril-l,4-díhidro-piridin-származékok előállítására, lásd például: Angew. Chem., 93, 755—763 (1981), Liebigs Ann. Chem, 1977, 1888—1984 és 1895—1908. 879 263 számú belga szabadalmi leírás, 3 207 982 számú közzétett NSZK-beli szabadalmi bejelentés, 26 317, 60 897, 93 945 és 107 203 számú európai szabadalmi bejelentések, valamint 4 258 042 és 4 414 213 számú amerikai szabadalmi leírások. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel átalakíthatjuk más, ugyancsak (I) általános képletü vegyületekké. A (XII) általános képletű alkoholok, például a helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolok reakcióképes észterei az erős szervetlen vagy szerves savakkal képzett észterek; e célra például a megfelelő halogenidek, és különösen a kloridok, bromidok vagy jodidok, továbbá a szulfátok, és ezenkívül a rövidszénláncú alkán-szulfonsav-észterek vagy aril-szulfonsav-észterek, mint például a metán-szulfonsav-észterek, benzol-szulfonsav-észterek és p-toluol-szulfonsav-észterek jöhetnek számításba. A reakciót szükség esetén hűtés vagy melegítés mellett, például a körülbelül 0°C és körülbelül 100°C közötti hőmérséklet-tartományban, valamely alkalmas bázikus kondenzálószer, például egy alkálifém, alkálifém-amid vagy alkálifém-hidrid, vagy egy alkálifém rövidszénláncú alkohollal képzett alkoholátja, például nátrium-metilát, kálium-metilát, nátrium-etilát, kálium-etilát, nátrium-tercier-butilát vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, valamely oldószer vagy hígítószer jelenlétében vagy anélkül, hűtés vagy melegítés mellett, például a körülbelül 0°C és körülbelül 100°C közötti hőmérséklet-tartományban, és/vagy atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben hajtjuk végre. Az ilyen N-helyettesítési reakciókhoz előnyösen elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben nincsenek további primer vagy szekunder aminocsoportok mint helyettesítők, ugyanis e csoportok az adott reakció körülményei között ugyancsak reakcióba léphetnek a (XII) általános képletű alkohol reakcióképes észterével. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése NR8R9 általános képletű csoport vagy OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, 15 a (Ha) ' általános képletű vegyületeknél — aho* Rf jelentése funkcionálisan átalakított karboxilcsoport, fent leírttal azonos módon, például lúgos vagy savas közegben végzett hidrolízis útján átalakíthatjuk olyan (I) általános képletü vegyietekké, ahol Z jelentése hidroxilcsoport. Megfordítva, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, önmagában ismert, szokásos észteresítési módszerekkel, például egy rövidszénláncú alkanol fölöslegével, valamely sav, például sósav, mint katalizátor jelenlétében átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol Z jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport. Analóg módon, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, az amidok előállítására szokásosan használt, önmagában ismert módszerekkel, például ammóniával vagy egy primer vagy szekunder aminnal való reakció útján, és adott esetben a reakció során keletkező víz megkötése mellett, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahol Z jelentése NR8R9 általános képletű csoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 1 vagy 2, és Z jelentése hidroxilcsoport, azonosak az olyan (II) általános képletű vegyületekkel, ahol n’ jelentése 0 vagy 1, és Rt jelentése karboxilcsoport. Az ilyen vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel az a) eljárás szerint reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyietekhez jutunk, ahol i jelentése 1 vagy 2. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése benzilcsoport, például hidrogenolízis útján átalakíthatjuk olyan más, ugyancsak (I) általános képletű vegyületekké, ahol Z jelentése hidroxilcsoport. Továbbá, a jelen találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyietekben jelenlevő helyettesítőket átalakíthatjuk más helyettesítőkké. így például, az észterezett karboxilcsoportokat, például az Ac csoportokat és/vagy a C(=0)-0R7 általános képletű csoportokat átészterezés útján más észterekké alakíthatjuk. E célra általában előnyösen olyan, megfelelő alkoholokat használunk, amelyek forráspontja lényégesen magasabb, mint az át16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
