193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 alakítani kívánt (I) általános képletű vegyületben szereplő észtercsoportnak megfelelő alkohol, és a reakciót például a hidroxi-vegyület fölöslege és/vagy egy semleges szerves, előnyösen az észtercsoportnak megfelelő alkoholnál lényegesen magasabb forrpontú oldószer jelenlétében, továbbá előnyösen valamely katalizátor, például egy alkálifém rövidszénláncú alkohollal készült alkoholátja, mint például nátrium-metilát, kálium-metilát, nátrium-etilát vagy kálium-etilát, vagy pedig egy ortotitánsav-(rövidszénláncú alkil)-észter, mint például ortotitánsav-izopropil-észter jelenlétében, melegítés mellett, és általában a felszabaduló alkohol kidesztillálása mellett végezzük. Az észterezett karboxilcsoportokat, például a megfelelő Ac csoportokat és elsősorban a Z helyén szereplő C(=0)-0R7 általános képletü csoportokat például úgy is átalakíthatjuk más észtercsoportokká, hogy az ilyen csoportokat tartalmazó vegyületeket először például savas, vagy előnyösen lúgos körülmények között elhidrolizáljuk, és az így kapott savakat önmagában ismert módszerekkel más észterekké alakítjuk. Az észterezett karboxilcsoportokat, például rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportokat és különösen a megfelelő Ac csoportokat vagy C(=0)-0R7 általános képletű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbamoilcsoportokat tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk például oly módon, hogy a kiindulási anyagokat ammóniával, továbbá egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített aminokkal reagáltatjuk, szükség esetén magas hőmérsékleten és/vagy zárt edényben. Egy aromás csoport erre alkalmas helyettesítőit, például halogénatomokat, és különösen a fluoratomokat kicserélhetjük más csoportokra, például adott esetben helyettesített aminocsoportra (például oly módon, hogy az ilyen csoportokat tartalmazó vegyületeket egy primer vagy szekunder aminnal, például egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk). Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében valamely alkohollal, például egy helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanollal, vagy ennek valamely reakcióképes származékával, például a megfelelő aIkoholátta 1, mint például alkálifém-alkoholáttal kezelünk, továbbá a szabad karbonsavak esetében eljárhatunk úgy is, hogy e karbonsavakat alkalmas diazo-származékokkal, például helyettesítetlen vagy helyettesített diazo-alkánokkal reagáltatjuk. Az említett (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületekként a szabad karbonsavak sóit, és különösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsóit alkalmazzuk, és ezeket alkoholok, például helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszén-17 láncú alkanolok reakcióképes észtereivel, például a megfelelő halogenidekkel, például kloridokkal, bromidokkal vagy jodidokkal, vagy pedig szerves szulfonsavakkal képzett észtereivel, például rövidszénláncú alkán-szulfonsav-észtereivel vagy aril-szulfonsav-észtereivel vagy aril-szulfonsav-észtereivel, mint például metán-szulfonsav-észtereivei vagy p-toluol-szulfonsav-észtereivél kezeljük, vagy pedig a megfelelő, hidrolizálható imino-észtereket, például a megfelelő imino- (rövidszénláncú alkil) -észtereket az észterekké hidrolizáljuk. A szabad karbonsavaknak alkoholokkal, például helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolokkal lejátszódó reakcióját előnyösen egy savas jellegű, a víz kihasadását elősegítő katalizátor, például egy protontartalmú sav, mint például sósav, bróm-hi drogénsav, kénsav, foszforsav vagy bórsav, továbbá benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav, vagy pedig egy Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát jelenlétében, a felhasznált alkohol fölöslegében, és/vagy egy semleges oldószerben, szükség esetén a reakció során keletkező víz desztillációs, például azeotróp desztillációs úton való eltávolítása mellett végezzük. E reakciókat elvégezhetjük továbbá a víz megkötésére szolgáló kondenzálószerek, például alkalmas módon helyettesített karbodiimidek, mint például N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiim d vagy N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propi!)-karbodiimid jelenlétében, és adott esetben semleges szerves oldószerekben. A vegyes anhidrideket, és különösen a savhalogenideket például savmegkötőszerek, például szerves, és különösen tercier nitrogén-bázisok, miit például trietil-amin, etil-diizopropi l - -amin vagy piridin, vagy akár szervetlen bázisok, például alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjai vagy karbonátjai, mint például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében reagáltatjuk alkoholokkal vagy alkoholátokkal, például az alkálifémek rövidszénláncú alkoholokkal képzett alkoholátjaival. A reakcióképes észtereknek, például a ciano metil-észtereknek vagy pentaklór-fenil-észtereknek alkoholokkal lejátszódó reakcióját például valamely, a reakcióban résztvevő vegyuletekkel szemben semleges oldószerben, és körülbelül 0°C és körülbelül 120°C közötti hőmérséklet-tartományban, és előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 60°C közötti hőmérsékleten végezzük. Az imino-észtereket, és különösen az imino (rövidszénláncú alkil)-észtereket, mint kiindulási anyagokat, például vizes ásványi savakkal, például sósavval vagy kénsavval hicrolizáljuk el. Eljárhatunk úgy is, hogy például először a nitrilekre sósavat addicionáltatunk, majd a terméket vízmentes alkoholokkal, és különösen helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanolokkal rea-18 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
