193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

-dihidro-piridil-H) ; 5,74, 5,86 (2d, 1H, -NH-); 6,26, 6,38 (2s, 1H, -CO-NH-); 7,50, 7,70, 8,14 (t, m, m, 4H, fenil-H).

49. példa

Mindenben a 26. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő az alábbi, sztereokémiailag egységes vegyületeket:

a) ( — ) - (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil )-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N - [ ( 1S) -1 - (2-f uril-metoxi-karbonil ) -2- -metil-1 -propil] -amid; [a]p° =—38,4° (c = = 0,91, etanol); op.: 76—78°C.

b) (—) - (4R) -2,6-dimetíl-3-metoxi-karbonil-4-(3-nítro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-[(1S)-1 -izopropoxi-karbonil-2-metil-1-propil]-amid; [a]p =—18,5° (c = 0,56, etanol); op,: 166—!67°C.

c) (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-ka rboni 1-4- (3-- nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1 - (tercier-butoxi-karbonil) -2-metil-1-propil]-amid; op.: 163—164°C.

50. példa

Az 1. példa szerinti eljárással 43,3 g 1,4-- díh idro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -pirid in - -3,5-dikarbonsav-3- ( 1 -benzotriazolil) -észter-5-metil-észter, 19,6 g L-N-metil-valin-etilészter-hidroklorid és 12,8 ml N - etil - morfolin 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből (4R) - és (4S)-2,6-dimetil-3- -metoxi-kar boni 1-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-metil-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-l-propil]-amid 1:1 arányú diasztereomer keverékét kapjuk, amelyet dietil-éterből átkristályosítunk és olvadáspontja: 158—159°.

51. példa

11.3 g (4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-[(lS)-l-karboxi-2-metil-l - propil] -amid céziumsóját és 1,9 ml 3-bróm-l-propanolt 60 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban keverünk 50°-on 16 órán át, a nedvesség kizárásával. Ezt követően a sárga reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, a maradékot 200 g-os flash kromatográfiás oszlopon etil-acetáttal, mint futtatószerrel kromatografáljuk. A tisztított terméket etil-acetát és éter 1:10 arányú elegyében kikristályosítjuk. Az így kapott (—)- (4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni 1-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-{( 1S) -1 - [ (3-hidroxi-1 -propoxi) - karboniI ] - -2-metil-l-propiI}-amid optikai forgatóképessége [a]p=—19,1 ± 1,1° (c=0,89, etanol) és op.: 149—150°.

A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:

4.3 g (—)-(4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) - 1,4-dihidro-piridin-5- -karbonsav-N- [ ( IS)-i -karboxi-2-metiI-1 -propil] -amidot 20 ml etanolban és 5 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges vízzel hütjük s közben körülbelül 10 ml 20%-os, vizes cézium-karbonát-oldatot adunk hozzá apránként, a pH 7 érték eléréséig. A kapott halványsárga oldatot csökkentett nyomáson,

47

26

40°-os vízfürdőn bepároljuk, toluol!a 1 háromszor kezeljük és háromszor szárazra bepároljuk, ekkor a megfelelő céziumsót kapjuk.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek, ezek optikai izomerjei, az optikai izomerek keverékei és a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós és fémsói előállítására, ahol

n jelentése 1 vagy ha R4 és R6 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése benziicsoport, n jelentése 2 is lehet,

Ar jelentése w-halogénezett -(rövidszénláncú)-alkoxi-csoporttal, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport,

Ac jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport,

Z jelentése -OR7 vagy -NR8R9 általános képletű csoport, ahol

R7 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkilcsoport, vagy olyan rövidszénláncú alkilcsoport, amely fenilcsoporttal, furilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, di- (rövidszénláncú) -a I ki I- am i no-csoporttal, morfoIin-4-ii-csoporttal, a 4-es helyzetű nitrogénatomon rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-(rövidszénláncú) -a lkil-csoporttal helyettesített piperazin-l-il-csoportta! vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített, és

Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R9 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen vagy fenilcsoporttal vagy piridilcso - porttal helyettesített 1—7 szénatomos alkilcsoport.

R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, h id roxi - (rövidszénláncú) - a lkil-csoport, cianocsoport, aminocsoport, di (rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport, vagy formilcsoport,

R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R5 jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen vagy fenilcsoporttal — amely adott esetben hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve — helyettesített metilcsoport, fenilcsoport, vagy aminocsoporttal helyettesített tíazoli lesöpört,

R6 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport; továbbá ahol

R4 és Rg együttes jelentése 1,3-propilén-csoport is lehet, továbbá, ahol Rg és Rg együttes jelentése 1,5-pentilén-csoport is lehet; továbbá, ahol R8 és R9 együttes jelentése 3-aza-1,5-pentilén-csoport, ahol az aza-pentilén-csoport nitrogénatomja benzilcsoporttal vagy difenil-metil-csoporttaJ van helyettesítve,

48

193909

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65