193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
45 193909 46 6.35 (Is, 2H, -NH2), 6,76, 6,90 (2d, 1H, -CO-NH-), 7,40, 7,64, 8,20, 8,14 (m, t, d, m, 4H, fenil-H). A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: A 35. példában leírttal analóg módon járunk el, de 14,0 g (S)-N-acetoacetil-a-amino-izovaleriánsav-butil-észter [amelyet az irodalomban leírttal — lásd Pharm. Acta Helv., 38, 616 (1963) — analóg módon állítunk elő] és 8,2 g 3-nitro-benzaldehid 50 ml toluollal készült eiegyéből indulunk ki, ily módon (S)-N- (3-nitro-benzilidén-acetoacetil ) -a-amino-izovaleriánsav-butil-észtert kapunk. 46. példa 26.5 g 3-etoxi-karbonil-2-dietoxi-metil-6- -metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-d ihi dro-pi ridin-5- -karbonsav-N- [ (lS)-l-etoxi-karbonil-2-metil-1-propil] -amidot feloldunk 160 ml acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 26,5 ml 6 normál sósavat. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy flash-kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, amorf 3-etoxi-karbonil-2-formil-6-metil-4- (3- -nitro-fenil) -1,4-dihidro-pi ridin-5-kar bonsav - -N- [ ( 1 S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-1 -propil] - -amid egy S, 4R:S, 4S diasztereomer-keverék, amelynek NMR-adatai a következők: 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13): 0,80 (2m, 6H, -C(CH3)2), 1,26 (2m, 6H, -COÔ-Ç-CH3), 2,06 (m, 1H, -CHC2), 2,28, 2.36 (2s, 3H, dihidro-piridí 1 -CH3), 4,18 (m, 4H, -COO-CH2-C), 4,53 (m, 1H.-OOC-CH-N-CO-), 5,00, 5,16 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,72, 5,88 (2d, 1H, -NH-), 6,83, 6,90 (2s, 1H, -CO-NH-), 7,47, 7,70, 8,10, 8,18 (t, m, m, m, 4H, fenil-H). A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: 29,0 g (S)-N-(3-nitro-benzilidén-acetoacetil) -a-amino-izovaleriánsav-etil-észter (lásd a 35. példát), 17,4 g 3-amino-4,4-dietoxi-krotonsav-etil-gszter, 50 g molekulaszűrő (Union Carbide, 3A) és 160 ml vízmentes alkohol elegyét 40 órán át forraljuk. Utána a molekulaszűrőt kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot egy flash-kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott 3-etoxi-karbonil-2-dietoxi-metil-6-metil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 S ) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-1 -propil]-amidot azonnal tovább reagáltatjuk. 47. példa 6.5 g 3-etoxi-karbonil-2-formil-6-metil-4- - (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-pi ridin-5-kar bonsaV-N- [( 1 S)-1 -etoxi-karbonil-2-metil-1 -propil]-amidot feloldunk 100 ml alkoholban, és az oldathoz keverés közben, 0°C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 0,65 g nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk víz és etil-acetát kétfázisú ele gyében, a szerves részt megszán'tjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy közepes nyomású oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, amorf 3-etoxi-karbonil-2-hidroxi-metil-6-metil 4-(3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karboni 1-2-metil-1 - -propil]-amid egy S,4R:S,4S diasztereomer-keverék, amelynek NMR-adatai az alábbiak: ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13): 0,74 (2m, 6H, -C(CH3)2), 1,28 (2m, 6H, -COO-C-CH3), 2,06 (m, 1H, -CHC2), 2,26, 2.32 (2s, 3H, dihidro-piridil-CH3), 2,76, 2,96 (2m, 1H, -OH), 4,1 (m, 4H, -COO-CH2-C-), 4,50 (m, 1H, -OOC-CH-N-CO-), 4,68, 4,84 (2m, 2H, -CH2-0), 4,98, 5,02 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,72, 5,98 (2d, 1H, -NH-), 6,96 7,12 (2s, 1H, -CO-NH-), 7,46, 7,67, 8,05, 8,16 (t, t, m, m, 4H, fenil-H). 48 példa 12,0 g 3-etoxi-karbonil-2-formil-6-metil-4 (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-pi ridin-5-karbonsav- N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil -1 - propil]-amid, 2,0 g hidroxil-amin-hidroklorid, 1,6 g nátrium-karbonát és 150 ml vízmentes alkohol elegyét 2 és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkeitett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot víz és etil-acetát kétfázisú elegyében feloldjuk. A szerves részt megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott oxmot azonnal tovább reagáltatjuk. 12,5 g 3-etoxi-karbonil-2-hidroxi-imino-metil 6-metil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-díhidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-2- -metil-1 -propil] -amid, 12,9 g N.N’-diciklohexil-karbodiimid és 50 ml vízmentes piridin elegyét 5 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 1 normál sósav és etil-acetát között megosztjuk, és a kivált karbamid-származékot kiszűrjük. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy közepes nyomású osdopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Az így kapott, amorf 3-etoxi-karbonil-2-ciano-6-metil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-5-karbonsa v-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil -1 -propil]-amid egy S,4R:S,4S diasztereomer-keverék, amelynek NMR-adatai a következők: ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13): 0,74 (2m, 6H, -C(CH3)2), 1,26 (m, 6H, -COO-C-CH3); 2,05 (m, 1H, -CHC2) ; 2,24, 2.32 (2s, 3H, dihidro-piridil-CHg) ; 4,2 (m, 4H, -COO-CH2-C-); 4,50 (m, 1H, -OOC-CH-N-CO-); 5,06, 5,10 (2s, 1H, 4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
