193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 A második diasztereomer elkülönítése céljából az anyalúgrál az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot körülbelül 100-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Az eluátumról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott második diasztereomer 134— 135°C-on olvad, optikai forgatóképessége: (a]£° — — 45° (c = 0,7, etanol); ezt a kristályos formát az 'H-NMR-spektrum szerint még körülbelül 15%-nyi mennyiségű első diasztereomer szennyezi. 21. példa 5,9 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotríazol-l-il)-észter-5-izopropil-észter, 5,34 g L-fenil-alanil-L-fenil-alanin-O- ( 2-t rímet il-szil il-etil)-észter-hidroklorid és 1,5 ml N-etil-morfolin 90 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 15 órán át 80°C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Utána az elegyet jeges hűtés mellett 200 ml vízre öntjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket körülbelül 100-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így előállított amorf termék az N-[2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4- -dihidro-=piridin-5-karbonil] -L-fenil-alanil-L-fenil-alanin-O- (2-t rímet il-szil il-etil)-észter 1:1 arányú diasztereomer-keveréke; vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,65 (futtató elegy: toluol és aceton 1:1 arányú elegye). A 2-trimetil-szilil-etil-észter hasítása céljából 3,6 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott észter és 34 ml 0,7 molos, dimetil-szulfoxidos tetraetil-ammónium-fluorid-oldat elegyét 20 percig 20°C hőmérsékleten keverjük. Utána a tiszta oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 24 ml 1 normál sósavat és 150 ml vizet. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és kálium-hidroxid fölött, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az így kapott nyersterméket etil-acetátban feloldjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szőriéiről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A viszkózus maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve diasztereomer-keverék formájában amorf N- [2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonil] -L-fenil-alanil-L-fenil-alanint kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,70 (futtató elegy: acetonitril és víz 3:1 arányú elegye). A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: 8,2 g N-benziloxi-karbonil-L-fenil-alanin és 8,3 g L-fenil-alanin-(2-trimetil-szilil-etil) - -észter-hidroklorid 125 ml vízmentes diklór-metánnal készült elegyéhez 0°C hőmérsék-33 létén hozzáadunk 3,50 ml N-etil-morfolint és 6,7 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten, majd további 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet 80 ml diklór-metánnal hígítjuk. A diklór-metános oldatot 1 normál citromsav-oldattal, majd 1 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül vízzel mossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott N-benziloxi-karbonil-L-íenil-alanil-L-fenil-alanin-O-(2-trimetil-szilil - -etil)-észter 89—90°C-on olvad. 1,80 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott köztiterméket 2Ö ml metanolban 180 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében oly módon hidrogenizáljuk, hogy a reakcióelegy pH-ját 1 normál sósavval állandó értéken, 4,0-n tartjuk. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehérszínű, habos anyag formájában L-fenil-a la nil-L-fenil-alanin-O- (2-trimetil-szilil-etil) -észter-hidrokloridot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rpértéke: 0,75 (futtató elegy: kloroform és metanol 8:2 arányú elegye). 22. példa 10 g (—)-(4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -l,4-dihidro-piridin-5- -karbonsav-N- [ ( 1S) -1 -etoxi-karbonil-2-me - til- 1-propil] -amidot 300 ml metanol és 300 ml 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldat keverékével 15 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az így kapott tiszta, sárgaszínű oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd, sárgásszínű maradékot 160 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten keverjük, aktívszénnel kezeljük,, a szenet kiszűrjük, és a szűrletet 200ml 1 normál sósavval megsavanyítjuk. A kivált savat kiszűrjük, vízzel többször mossuk, ás 12 órán át 50°C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson szárítjuk. A (—)(4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piri din-5-kar bonsav-N[ ( 1S) -1 -karboxi-2-metil- 1-propil] -amid217— 219°C-on olvad; optikai forgatóképessége: [a]p° = — 8,1° (c = 0,87, etanol). 23. példa Mindenben a 22. példában leírttal ana'óg módon járunk el, de ( + )-(4S)-2,6-dimeil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 S ) -1 -etoxikarbonil-2-metil-l-propil] -amidből indulunk ki, ily módon (-)-)-(4S)-2,6-dimetil-3-metoxikarbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihid ro-piridin -- 5-karbon sav-N- [(IS)-1 - karboxi-2-metil-1 - -propil]-amidot kapunk, amely 198—202°C-on bomlás közben olvad, optikai forgatóképessége: [a]p° = + 84,1 ° (c=l,0, etanol). 34 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
