193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193909

24. példa

47 g (—)-(4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni 1-4- (3-nitro-îenil) -1,4-dihidro-piridin-5- -karbonsav-N- [ (1S) -1 -karboxi-2-metil-l -propil] -amid és 30,5 g O-(n-butil)-N,N’-diciklohexil-izokarbamid [amelyet a Chem. Bér., 99, 1479 (1966) szerint állítunk elő] 400 ml etil-acetáttal készült elegyét 15 órán át 80°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában tartjuk. A reakcióelegy eleinte szuszpenzió, majd tiszta oldat lesz, és 1 órás reagáltatás után az N,N’-diciklohexil-karbamid elkezd kiválni. A reakció lejátszódása után a kivált karbamid-származékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 1050 g-os flash-kromatográfiás (gyors-kromatográfiás) oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, tisztított terméket (súlya: 51 g) 60 ml vízmentes díetíl-éterből átkristályosítjuk, és dietil-éter és hexán 95:5 arányú elegyével mossuk. Az így kapott (—)-(4R)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) - 1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [(1S)-1- (n-butoxi-karbonil ) -2-metil-1 -propil] -amid 69— 70°C-on olvad; optikai forgatóképessége: talp° = — 22° (c = 0,6, etanol).

25. példa

Mindenben a 24. példában leírttal analóg módon járunk el, de ( + ) - (4S)-2,6-dimetil-3- -metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) -1-karboxi-2 metil-1-propil]-amidből indulunk ki, ily módon ( + ) - (4S) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- - (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N - [ ( 1 S) - I - (n-butoxi-karbonil) -2-metil-1 -propilj -amidot kapunk, op.: 144—145°C; [ctl|° = + 66° (c = 1,0, etanol).

26. példa

Mindenben a 24. példában leírttal analóg módon járunk el, de a [Chem. Bér., 99, 1479 (1966), valamint Liebigs Ann. Chemie, 597, 235 (1956) szerint előállított] megfelelő,

O-helyettesített N,N’-diciklohexil-izokarbamid~ -származékokból indulunk ki, ily módon sztereokémiailag egységes formában kapjuk az alábbi vegyületeket:

a) ( — ) - (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S ) -1 - ( n-hexiloxi-kar boni 1 ) -2-metil-1 -propil] -amid;

[ct]|° = — 15,7 ± 3,2° (c = 0,31, etanol);

b) ( — ) - (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil -4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 S) -1 - (benziloxi-karbon il ) -2-met il --1 -propil] -amid;

[a]p° = — 15,5° (c = 0,9, etanol);

c) ( — ) - (4R) -2,6-dimetii-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-pirid in-5-karbonsav-N-{( 1S) -1 - [3- (4-metil-piperazin-1 -il)-1 - -propoxi] -karbonil-2-metil-l-propil)-amid;

[a]p° = — 10,0° (c = 0,93, etanol);

d) ( — ) - (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-feni 1 ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-{ ( 1 S) -1 - [3- (4-benzil-piperazin-1 - il ) -35

20-1 -propbxi] - karbonil-2-metil-l -propil}-amid; [a]l° = — 12,7° (c = 0,6, etanol).

27. példa

Mindenben a 24. példában leírttal analóg módon járunk el, de a (4R)-és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihid o-piridin-5-karbonsav-N- [(lS)-l-karboxi-2-metil-1-propil]-amidből, valamint a megfelelő, O-helyettesített N,N’-diciklohexil-izokarbamid-származékokból indulunk ki, ily módon amorf formában kapjuk az alábbi vegyi letek 1:1 arányú diasztereomer-keverékeit:

a) (4R)- és (4S)-2,6-dimeti!-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karborsav-N- [ ( ! S) -1 - (2-dimetil-amino-l -etoxi) - -karbonil-2-metil-1 -propil] -amid. ‘H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13):

0,75 (m, 6H, -CHa), 2,1 (m, 1H, -CH),

2,3 (m, 12H, dihidro-piridil-CH3; -N-CH3), 2,55, 4,20 (2m, 4H, -0-CH2-CH2-N), 3,65 (2s, 3H, COOCH3), 4,55 (m, 1H, -CONCH), 5’0 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,65 (2s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 5,85 (2d, 1H, -CONH), 7,4—8,2 (m, 4H, fenil-H).

b) (4R)- és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbo isav-N- [ ( 1 S) -1 - (3-dimetil-amino-l-propox ) -karbonil-2-metil-1 -propil] -amid. 'H-NMR-spektrum (250, MHz, FT, CDC13):

0,75 (m, 6H, -CHa), 1,8 (m, 2H, -CH2-),

2.1 (m, 1H, -CH-), 2,2—2,4 (m, 15H, dihidro-piridi!-CH3; -CH2-N-CH3), 3,65 (2s,

6H, COOCH3), 4,15 (m, 2H, COOCH2),

4.5 (m, 1H, -CON-CH), 5,0 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,6 (2s, 1H, 1-dihidropiridil-H), 5,8 (2d, 1H, -CONH), 7,4 —

8.2 (m, 4H, fenil-H).

c) (4R)- és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni'-4-(3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-{( IS) -1- [2- (morfolin-4-il) -1-etoxi] - -karbonil-2-metil-l-propil}-amid. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13):

0,75 (m, 6H, -CH3), 2,1 (m, 1H, -CH-),

2.3 (m, 6H, dihidro-pindi!-CH3), 2,4-2,65 (m, 6H, -N-CH2), 3,7 (m, 7H, -COOCH3; -0-CH2-), 4,05—4,4 (m, 2H, COOCH2), 4,55 (m, 1H, CON-CH-), 5,0 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,62 (2s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 5,8 (2d, 1H, -CONH), 7,4—8,2 (m, 4H, fenil-H).

d) (4R)- és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karboni 1-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-.piridin-5-karbrmsav-N- [ ( 1S) -1 - (2-metoxi-1 -etoxi) -karbonil-2-metil-1-propil] -amid.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13):

0,75 (m, 6H, -CH3), 2,1 (m, 1H, -CH-), 2,2—2,36 (4s, 6H, dihidro-piridil-CH3), 3,36 (2s, 3H, -OCH3), 3,55 (m, 2H,

-OCH2 ), 3,62 (2s, 3H, -COOCH3), 4,25 (m, 2H, -COOCH2-), 4,60 (m, 1H, -CON-CH-), 4,98 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H),

5.6 (2s, 1H, 1-dihidro-piridil-H), 5,8 (2d, 1H, -CONH-), 7,4—8,2 (m, 4H, fenil-H).

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65