193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193909 32 nil) -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3 -- (benzotriazol-1 -il) -észter-5-metil-észter és 8,2 g L-tirozin-metil-észter 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon amorf formában a (4R)- és (4S) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-n itro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( IS) -l-metoxi-karbonil-2- (4-hidroxi-fenil)-1 -etil J -amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13): 2,18, 2,21, 2,30, 232 (4s, 6H, dihidro-piridil-CH3), 2,80—3,10 (m, 2H, fenil-CH2), 3,65, 3,75 (2s, 6H, -COOCH3), 4,74— 4,94 (m, 1H, -CON-CH-), 4,83 (S, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,5—5,8 (m, 3H, -NH és -OH), 6,52—6,78 (m, 4H, hidroxi-fenil-H), 7,30—8,06 (m, 4H, nitro-fenil-H). 17. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3 - (benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter, 11,5 g D,L-a-fenil-glicin-benzil-észter-hidroklorid és 5,2 ml N-etil-morfolin 90 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon amorf formában racém 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-f enil ) - 1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- ( 1-benziloxi-karbonil-1-benzil)-amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDC13): 2,23, 2,26, 2,32, 2,33 (4s, 6H, dihidro-piridil-H), 3,63, 2,67 (2s, 3H, COOCH3), 4,96, 5,09 (2s, 2H, -COOCHj), 5,15, 5,16 (2s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 5,55 (m, 1H, -N-CH-), 5,6, 5,65 (2s, 1H, 1 -dihidro-piridil-H), 6,32, 6,40 (2d, 1H, -CONH-), 7,04— 8,12 (m, 14H, fenil-H). 18. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20 g 4-(2-difluor-metoxi-fenil)-2,6- -dimetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- -(benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter, 7 g L-valin-etil-észter-hidroklorid és 4,9 ml N-etil-morfolin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon a (4R)- és (4S)-4-(2-difluor-metoxi-fenil)-2,6- -dimeti!-3-metoxi-karboni!-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (1 S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-l-propil]-amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk, amely dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 98— 99°C-on olvad. A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 17 g 4-(2-difluor-metoxi-fenil)-2,6- -dimetil-1,4-dihidro-pirid in-3,5-dikarbonsav-5-monometil-észter (amelyet a 11 706 számú európai szabadalmi bejelentésben leírttal analóg módon állítunk elő, op.: 150—152°C), 8 g 1-hidroxi-benzotriazol és 11 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 150 ml vízmenties dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon nyerstermékként, amorf formában 31 4- (2-difl‘uor-metoxi-fenil) -2,6-dimetil-1,4-dihid ro-piridin-3,5-dikarbonsav-3 -(benzotriazol-1-il)-észter-5-metil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. 19. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20 g 2,6-dimetii-4-(3-nitro-fenil) - -1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter, 8,9 g L-a-fenil-glicin-etil-észter-hidroklorid és 5,2 ml N-etil-morfolin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon gyantaszerű nyerstermékként a (4R) - és (4S) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (IS) -1-etoxi-karbonil-l-benzil] -amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk. A diasztereomerek elválasztása céljából a nyerstermékhez etil-acetátot és diizopropil-étert adunk, és az elegyet 1 órán át 0—5°C hőmérsékleten keverjük. Ennek során az első diasztereomer kikristályosodik. Ez a sztereokémiailag egységes diasztereomer 193—194°-C-on olvad, optikai forgatóképessége: [a]*° = —66°' (c = 0,7, etanol). A második diasztereomer elkülönítése céljából az anyalúgról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot körülbelül 100-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Az eluátumról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott második diasztereomer 139—140°C-cn olvad, optikai forgatóképessége: [a]p° = — + 46° (c = 0,8, etanol); ezt a kristályos formát az 'H-NMR-spektrum szerint még körülbelül 20%-nyi mennyiségű első diasztereomer szennyezi. 20. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter, 8,9 g D-a-íenil-glícin-etil-észter-hidroklorid és 5,2 ml N-etil-morfolin 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon nagyon viszkózus nyerstermék formájában a (4R) - és (4S) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitrg-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (1R) -1 -etoxi-karbonil-1 -benzl]-amid 1:1 arányú diasztereomer-keverékéhez jutunk. A diasztereomerek elválasztása céljából a nyerstermékhez etil-acetátot és diizopropil-étert adunk, és az elegyet 16 órán át 0—5°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ennek során az első diasztereomer kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük és etil-alkoholból átkristályosítjuk. Az így kapott első diasztereomer sztereokémiailag egységes; op.: 196—197°C, optikai forgatóképessége: [“]««= + 61° (c = 0,34, etanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
