193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193903 18 jiik, és bepároljuk, és így 4,5 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel (szilikagél, etil-acetát) tisztítunk, és így 3,6 g olajat kapunk (82%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanol-éter elegyből átkristályosítjuk, így 3,1 g cím szerinti terméket kapunk (64%). O.p. 192—193°C (bomb). Elemzési eredmény a C21H29N302.HC1 képlet alapján (%): számított: C 64,35 H 7,72 N 10,72 talált: 64,26 7,76 10,54 17. példa N- [ 1 -( 2-Fenetil )-piperidin-4-il] -N-(l H-pirrol-l-il)-karbaminsav-butil-észter-hidroklorid 5 g (10 mmól), a 11. példa szerint előállított 1-(2-fenetil)-4- [( 1 H-pirrol-1 -il)-aminő] -piperidin 150 ml, 3 g (36 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2,8 g (20 mmól) klór-hangyasav-butilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hoszszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 7 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 10%-os etal-acetátos diklór-metán), így 5,2 g szilárd terméket kapunk (75%), o.p.: 60°C. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, így 3,2 g cím szerinti terméket kapunk (42%), boml. 216—217°C. Elemzési eredmény a C22H31N302.HC1 képlet alapján (%): számított: C 65,09 H 7,95 N 10,35 talált: 65,37 7,96 10,38 18. példa N- [1-(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-1-il)-akril-amid-hidroklorid 4 g (14,8 mmól), all. példa szerint előállított 1- (2-fenetil) -4- [( 1H-pírról-1 -il) -amino] -piperidin 150 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,5 g (17 mmól) akriloil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, elkeverjük vízzel, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 4,8 g szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), és így 3,3 g szilárd terméket kapunk (69%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, így 3,2 g cím szerinti terméket kapunk (60%), boml.: 278— 279°C. 17 Elemzési eredmény a C20H26N3O.HC1 képlet alapján (%): számított: C 66,74 H 7,28 N 11,68 talált: 66,64 7,28 11,76 19. példa N- [1-(2-Fenetil)-piperidin-4-il] -N-(l H-pirrol-l-il)-N’-metil-karbamid-hidroklorid 3,5 g (13 mmól), 11. példa szerint előállított 1 - (2-fenetil)-4- [( 1 H-pirrol-1-il)-aminő]-piperidin és 0,8 g (14 mmól) metil-izocianát 125 ml benzollal készült oldatát 4 óra hosszat 50°C-on keverjük, majd lehűtjük, bepároljuk, és így szilárd terméket kapunk. Ezt a terméket meleg izopropanolban oldjuk, és a 2. példa szerinti módszerrel hidroklorid-sóvá alakítjuk. Hűtésre a termék kicsapódik elválasztjuk, így 3,6 g szilárd terméket kapunk (76%), boml.: 252— 253°C. Elemzési eredmény a C|9H26N40.HC1 képlet alapján (%): számított: C 62,88 H 7,50 N 15,44 talált: 62,99 7,55 15,31 20. példa A) 1- [2-(2-Tienil-etil] -4-[ ( 1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 24,6 g (0,12 mmól) 1 - (2-tienil-etil)-4- -piperidon és 12 g (0,15 mmól) 1-amino-pirrol 200 ml benzollal készült oldatát 4 óra hoszszat visszafolyó hütő alatt forralva keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, így olajos terméket kapunk, melyet 200 ml izopropanolban és 50 ml metanolban feloldunk. A kapott oldathoz hozzáadunk 9,1 g (0,24 mól) nátrium-bór-hidridet, és az elegyet 2 óra hosszat 80°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetátéter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 33 g cím szerint terméket kapunk olaj formájában. B) N-{ 1 - [2-(2-Tieni 1 -etil] -piperidin-4-il}-N-(1 H-pirrol-l-il)-propán-amid-hidroklorid 5 g (18 mmól), a 20. példa A) lépése szerint előállított 1- [2-(2-tieni 1 ) -etil] -4- [ ( 1 H-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 150 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2 g (22 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 6,2 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), és így 4 g olajat kapunk (64%). Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropa-5 13 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
