193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193903 nőiből átkristályosítjuk, így 4,3 g cím szerinti terméket kapunk (63%), boml.: 276—277°C. Elemzési eredmény a C^HasNaOS.HCl képlet alapján (%): számított: C 58,75 H-7,12 N 11,42 talált: 58,82 7,16 11,17 21. példa N- [1 -(2-FenetiI)-piperidin-4-il] -N-(l H-pirrol-l-iI)-ciklobután-karbonsav-hidroklorid 4,4 g (16 mmól), all. példa szerint előállított 1- (2-feneti 1 ) -4- [( 1 H-pirrol-1 -il)-amino] -piperidin 150 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2,1 g (19 mmól) ciklobután-karbonsav-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hoszszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 6,5 g szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 25% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 5,2 g szilárd terméket kapunk (91%), o.p.: 103— 105°C. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, meleg izopropanolból átkristályosítjuk, így lehűtés után 5,0 g cím szerinti terméket kapunk (79%), boml.: 264—265°C. Elemzési eredmény a C22H2gN3O.HCl képlet alapján (%): számított: C 68,11 H 7,79 N 10,83 talált: 68,24 7,68 10,78 22. példa N-jl- [2-(2-Tienil)-etil] -piperidin-4-il}-N-( 1 H-pirrol-l-il)-karbaminsav-etil-észter-hidroklorid 5 g (18 mmól), a 20. példa A) lépése szerint előállított 1-[2- (2-tienil) -etil] -4-(lH-pirrol-1-il)-amino-piperidin 150 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 2,4 g (22 mmól) klór-hangyasavetilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és 6,3 g szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagel, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 4 g szilárd terméket kapunk (64%), o.p.: 104—106°C. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, izopropanolból átkristályosítjuk, és így 4 g cím szerinti terméket kapunk (57%), boml.: 212—213°C. Elemzési eredmény a C|8H25N302S.HC1 képlet alapján (%): számított: C 56,31 H 6,83 N 10,95 talált: 56,22 6,85 10,86 19 23. példa N- [ 1 -( 2-Fenetil )-piperidin-4-il ] -N-( 1 H-pirrol-l-il)-propán-tioamid-hidroklorid 4,‘3 g (13 mmól), a 2. példa szerint előállított N- [ 1 - (2-fenetil) - piperidin-4-il] - N-(lH-pirrol-l-il)-propán-amid és 2,2 g (6,5 mmól) p-metoxi-fenil-tiono-foszfin-szulfid-dimer 25 ml dioxánnal készült elegyét 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, majd lehűtjük, 500 ml vízzel elkeverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, és így 6 g olajat kapunk. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, izopropanolból átkristályosítjuk, és így 2,1 g cím szerinti terméket kapunk (43%), boml.: 252— 253°C. Elemzési eredmény a C20H27N3S.HC1 képlet alapján (%): számított: C 63,55 H 7,47 N 11,12 talált: 63,65 7,39 11,01 24. példa N- [ 1 -(2-Fenetil)-piperldin-4-il]-N-( t H-pirrol-1-il)-ciklopropán-karbonsav-amid-hidrok lórid 4 g (15 mmól) 1 - (2-fenetil) -4- [( 1H-pírról-1 -il)-amino] -piperidin 150 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,8 g (17 mmól) ciklopropán-karbonsav-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20% etil-acetátott tartalmazó diklór-metán), így 3,3 g terméket kapunk (66%), melyet 100 ml meleg izopropanolban oldunk, és hidroklorid-sóvá alakítunk, o.p.: 282°C (bomlás közben). Elemzési eredmény a C21H27N3O.HCl képlet alapján (%): számított: C 67,45 H 7,55 N 11,24 talált: 67,44 7,45 11,04 25 példa N-(2-Metil-l H-pirrol-1 -il ) - N- [ 1 - ( 2-f eneti I ) - -piperidin-4-il] -karbaminsav-etil-észter-hidroklorid 4 g (14,1 mmól) 1 - (2-fenetil ) -4-(2-metil-1 H-pirrol-1 -il) -amino-piperidin Í25 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,8 g (16,6 mmól) klór-hangyasav-etilészter 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 5 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 3 g terméket kapunk (60%), o.p.: 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
