193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13. példa N-{1- [2-(4-Metoxi-fenil)-etll] -piperidin-4-il}-N-(l H-pirrol-l-il)-cián-amid-hidroklorid 4 g (13,4 mmól), a 12. példa A) lépése szerint előállított 1-[2-(4-metoxi-fenil-etil)-4- - [(lH-pirrol*l-il)-amino] -piperidin 150 ml, 3,4 g (40 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánna! készült oldatához hozzáadjuk 1,6 g (14,7 mmól) cián-bromid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 5 g olajat kapunk. Ezt a terméket a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítjuk, és izopropanol-éter elegyből átkristályosítjuk, így 2,8 g cím szerinti terméket kapunk (58%), boml.: 227—229°C. Elemzési eredmény a C19H24N4O.HCl képlet alapján (%): számított: C 63,23 H 6,98 N 15,53 talált: 63,17 6,92 15,42 14. példa l-(2-Fenetil)-4- [N-propil-N-( 1 H-pirrol-1-il-amino] -piperidin-oxalát Jeges vizes fürdőben hütött borán-tetrahidrofurán komplex-oldathoz (0,97 mólos, 86 mmól 86 ml tetrahidrofuránban) lassan hozzáadjuk 7 g (22 mmól), 2. példa szerint előállított N-fi - (2-fenetil) -píperidin-4-il] -N-(lH)-pirrol-l-il)-propán-amid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet lehűtjük, a borán feleslegét 3 n sósav lassú adagolásával semlegesítjük. Az elegyet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és a kiváló olajat etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 8 g szilárd terméket kapunk, 0. p.: 121 —123°C. Ezt a terméket 175 ml 3 n sósavval 3 óra hosszat 105°C-on keverjük, lehűtjük, és vízzel hígítjuk, majd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kivált olajat etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 7 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), és így 5 g olajat kapunk (75%). Ezt az olajat az 1. példában ismertetett módon oxalátsóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, így 5,5 g cím szerinti terméket kapunk (64%), boml.: 188— 190°C. Elemzési eredmény a C2oH29N3.C2H204 képlet alapján (%): számított: C 65,81 H 7,78 N 10,47 talált: 65,88 7,71 10,36 15 15. példa A) l-(2-Fenil-propil)-4- [(1 H-pirrol-l-il)-amino] -piperidin 6'g (73,1 mmól) 1-amino-pirrol és 13,8 g (63,5 mmól) l-(2-fenil-propil)-4-piperidon 100 ml benzollal készült elegyét 3 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 100 ml izopropanol és 25 ml etanol elegyében feloldjuk, és a kapott oldathoz hozzáadunk 4,8 g (0,13 mól) nátrium-bór-tetrahidridet. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, majd 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldatta 1 mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 18 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 3%-os metanolos diklór-metán), és így 14 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában (77,8%), amely lehűtve megszilárdul o.p.: 72—74°C. B) N-[l-(2-Fenil-propil)-piperidin-4-il]-N - -( 1 H-pirrol-l-il)-propán-amid-hidroklorid 3.5 g (12,3 mmól), a 15. példa A) lépése szerint előállított 1 - (2-fenil-propil) -4- [( 1H-pirrol-l-il)-amino]-piperidin 100 ml, 3,1 g (37 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,3 g (13,6 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 6 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 5 g olajat kapunk, melyet a 2. példában ismertetett módon hidroklorid-sóvá alakítunk, izopropanol-éter elegyből átkristályosítunk, és így 4,1 g cím szerinti terméket kapunk (89%), boml.: 258—259°C. Elemzési eredmény a C21H29N3O.HCI képlet alapján (%): számított: C 67,09 H 8,04 N 11,18 talált: 67,14 7,98 11,15 16. példa N- [1 -(Fenil-propil)-piperïdin-4-il] - N-(l H-pirrol-1-il )-karbaminsav-etil-észter-hidrok lórid 3.5 g (13,2 g mmól), a 15. példa A) lépése szerint előállított 1 - (2-fenil-propil) -4- [ ( 1H-pirrol-1 -il )-amino]-piperidin 100 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,6 g (15 mmól) klór-hangyasav-etilészter 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzé' és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűr-16 9 193903 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
