193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulíáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 3,3 g olajat kapunk (62%) (f.p.: 130— szerrel tisztítunk (szilikagél, etil-acetát), és így 3,3 g olajat kapunk (62%) f.p.: 130— 140°C/27 Pa). Ezt az olajat ledesztilláljuk, és így 2,3 g cím szerinti terméket kapunk (43%), tiszta kristályos termék formájában, o.p.: 42—43°C. Elemzési eredmény a C|6H27N302 képlet alapján (%): számított: C 65,49 H 9,28 N 14,32 talált: 65,26 9,04 14,05 10. példa N- [ 1 -Butil-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-1 -il)-propán-amid-maleát 3,5 g (16 mmól), a 9. példa A) lépése szerint előállított 1 -butil-4- ( 1 H-pirrol-l-il)-amino-piperidin 150 ml, 4 g (48 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,6 g (17 mmól) propionil-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 5 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium - klorid -oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 4 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20%-os etil-acetátos diklór-metán), és 3,4 g olajat kapunk (78%). Ezt az olajat az 1. példában ismertetett módon maleátsóvá alakítjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk, és így 4 g cím szerinti terméket kapunk (64%), o.p.: 131 — 132°C. Elemzési eredmény a C]6H27N30.C4H404 képlet alapján (%): számított: C 61,05 H 7,94 N 10,68 talált: 61,14 7,91 10,66 11. példa l-(2-Fenetil)-4- [(1 H-pirrol-l-il)-amino] -piperidin-maleát 12,4 g (61 mmól) 1 - (ß-fenetil)-4-piperidon és 5 g (61 mmól) 1 -amino-pirrol 100 ml benzollal készült elegyét 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml izopropanol és 25 ml metanol elegyében, és ehhez az oldathoz 4,6 g (121 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 2 óra hosszat 70°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk, így 17 g olajat kapunk. Ezt az olajat HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), 13 8 így 14 g szilárd anyagot kapunk (85%), o.p.: 45—47°C. Ebből 2 g-ot az 1. példában ismertetett módon maleátsóvá alakítunk, és izopropanol-éter-elegyből átkristályosítunk, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, o.p.: 147—148°C. Elemzési eredmény a C17H23N3.C4H404 képlet alapján (%): számított: C 65,43 H 7,06 N 10,90 talált: 65,29 7,07 10,88 12. példa A) 1 - [2-(4-lV\etoxi-f enil)-etil] -4- [ ( 1 H-pirrol-l-il)-amino] -piperidin 15 gf 64 mmól) 1 - [2 - (4-metoxi - fenil) - -etil]-4-piperidon és 6 g (73 mmól) 1-amino-pirrol 125 ml benzollal készült oldatát 120°C-on 20 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 125 ml izopropanol és 50 ml metanol elegyében feloldjuk, és 6 g (158 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A kapott elegyet 3 óra hosszat 75°C-on keverjük, lehűtjük, bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és így 19,7 g olajat kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 3%-os metanolos diklór-metán), így 14,7 g szilárd terméket kapunk. Ebből 0,5 g-ot izopropil-éterből átkristályosítunk, és így 0,1 g cím szerinti terméket kapunk. Elemzési eredmény a C,8H25N30 képlet alapján (%): számított: C 72,20 H 8,42 N 14,04 talált: 72,51 8,40 14,10 B) N-{l-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil] -piperidin-4- -il}-N-( 1 H-pirrol-1-il)-propán-amid 3,6 g (12 mmól), a 12. példa A) lépése szerint előállított 1 - [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-(lH-pirrol-l-il)-amino-piperidin 100 ml, 2 g (24 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,1 g (12 mmól) propionil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. 2 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel elkeverjük, és etil-acetát-éter eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és így 4 g szilárd terméket kapunk, melyet izopropil-éter-petrol-éter elegyből (1:1) átkristályosítunk, és így 2,8 g cím szerinti terméket kapunk (65%), o.p.: 83—84°C. Elemzési eredmény a C21H29N302 képlet alapján (%): számított: C 70,95 H 8,22 N 11,82 talált: 70,98 8,24 11,76 14 193903 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
