193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193903 48—50°C. A terméket 75 ml izopropanolban oldjuk, és hidroklorid-sóvá alakítjuk. A só éterrel történő hígításra kristályosódik. O.p.: 212—214°C (bomlás közben). Elemzési eredmény a C21H29N302.HC1 képlet alapján (%): számított: C 64,35 H 7,72 N 10,72 talált: 64,48 7,66 10,56 26. példa N- [l-(2-Fenetil)-piperidin-4-il]-N-( 1 H-pirrol-1 -il )-etán-tioamid-hidroklorid 3,5 g (11,2 mmól) N- [ 1 - (2-fenetil) -piperidin-4-il] - N- ( 1H-pírról -1 - il) - acetamid 25 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,9 g (5,6 mmól) 4-metoxi-íenil-tiono-foszfin-szulfid-dimert. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 80°C-on keverjük, lehűtjük, vízzel elkeverjük, éti 1-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, és hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót elválasztjuk, és nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, így szilárd terméket kapunk, melyet HPLC módszerrel tisztítunk (szilikagél, 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 2,8 g terméket kapunk (76%), o.p.: 120—122°C. A terméket meleg izopropanolban feloldjuk, és hidroklrid-sóvá alakítjuk. O.p.: 268—270°C. Elemzési eredmény a C19H25N3S.HC1 képlet alapján (%): számított: C 62,70 H 7,20 N 11,55 talált: 62,89 7,66 11,43 27. példa N-(2-Metil-l H-pirrol-l-il)-N- [ 1 -(2-fenetiI)-piperidin-4-il] -acetamid-hidroklorid 5 g (17,6 mmól) 1 - (2-fenetil)-4-(2-metil-lH-pirrol-l-il)-amino-piperidin 125 ml, 5 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát tartalmú diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 1,7 g (21,6 mmól) acetil-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát. 20 óra hosszat szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot HPLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán), így 3,7 g terméket kapunk (65%), melyet hidroklorid-sóvá alakítunk. Izopropanolból végzett átkristályosítás után o.p.: 269—270°C. Elemzési eredmény a C20H27N3O.HC1 képlet alapján (%): számított: C 66,37 H 7,80 N 11,61 talált: 66,26 7,70 11,53 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirrolil-amino-piperidin-származékok a képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy tienil- ( 1—6 szénatomos alkil) -}vagy egy (a) 21 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1—6 szénatomos alkilén-csoport, Z jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy —CF3 képletű csoport, R, jelentése 2—6 szénatomos alkil-, (1—5 szénatomos alkil)-karbonil-, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1—5 szénatomos alkil)-tiokarbonil-, ciano-, (1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (3—7 szénatomos cikloalki 1 )-karbonil-, vagy (2—5 szénatomos alkenil) -karbonil-csoport. R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy Hal—CO—R3,Hal—CO—OR4, Hal—CN vagy R5—N=C=0 képletű vegyülettel, a képletben Hal jelentése halogénatom, R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenil-, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, jelentése —CO—R3, —CO—OR4, —CN vagy —CO—NHRS általános képletű csoport, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, jelentése —CO—R3 képletű csoport, melyben R3 jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, redukáljuk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R, jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, jelentése —CO—R3, és R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, p-metoxi-fenil-tiono-foszfin-szulfid-dimerrel reá gáltatjuk, így az olyan (I) általános képletű vegyületet kapjuk, melynek képletében R, jelentése —CS—(1—5 szénatomos alkil)-csoport, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyület és a Hal—CO—R3, Hal—CO—OR4, Hal—CN vagy R5—N=C=0 képletű vegyületek reagáltatását oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, 25 és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szo-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
