193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895

18

lát-klorid 170 ml dikálium-hidrogén-foszfát-flátriurh-hidroxid-puffer (0.2M, pH 7.22) oldatához 30 ml tetrahidrofuránt, 30 ml étert és 5,7 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 22°C‘-on 1 órán át 276 MPa nyomás alatt hidrogénezzük, majd Celite-en szűrjük. A Celite réteget 2x15 ml vízzel mossuk. A szűrletét és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd 100 ml éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 3x100 ml" éterrél mossuk, majd miután az oldószernyomökat csökkentett nyomáson eltávolítottuk, p-bondapak C-18 oszlop (4,5x x20 cm) tetejére visszük. Vízzel, majd 1% acetonitriles vízzel eluálva, a megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 2,48 g (65%) címben szereplő terméket kapunk sárgás por formájában. Az analitikai adatok azonosak az A módszerrel előállított termékével.

2. példa

3- [2-(l-(3,5-DimetiI-piridinium )-etíltio] - -6a- [l-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (LXXXIX)

•A. l-(2-Merkapto-etíl)-3,5-dimetil-piridi; nium-metán-szulfonát

J reakcióegyenlet • .

3,5-1 utidium-metánszulfonát 3,5-lutidines szuszpenziójához, melyet úgy állítunk elő, hogy 0,65 ml (0,010 mól) metán-szu.lfonsavat adunk 2,51 ml (0,022 mól) hideg 3,5-lutidinhez, 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot adunk. A kapott keveréket nitrogénatmoszférában 55°C-on 24 órán át kevertetjük, 23°C-ra hűtjük, majd 5 ml vízzel és 5 ml éterrel, hígítjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes oldatot 6x4 ml éterrel mossuk. Az éternyomokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az oldatot p-bondapak C-18 oszlop (2,5x6,0 cm) tetejéfe visszük. Vízzel eluálunk, majd a megfelelő frakciókat liofilizálva 2,4 g (91%) színtelen szirupot kapunk;

IR (film) Vmax'. 2520 (SH), 1628 (piridinium), 1600, 1495, 1205, 1200 (szulfonát), 1040, 938, 765, .680 cm“1, 1H NMR (DMSO-d6) fi: 2,31 (3H, S, CH3SO3), 2,47 (6H, s, CH3- -csoport a piridinen), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (1H, B része az A2B rendszernek, SH), 3,06 (2H, m [hozzáadott D20-val (2H, t, J= =6,5 Hz)], CH2S), 4,65 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,34 (1H, s, piridin p-H-ja), 8,79 (2H, s, piridinium o-H-ja);

UV (H20) Xmax: 271 (e4860) mp. Elemanalízis C10H|7NO3S2-O-5H2O-re számított: C 44,09, H 6,66, N5,14, S 23,54, talált: C 44,26, H 6,49, N5.17, S 24,18

B. para-Nitro-benzil-3- [2-(l-(3,5-dimetil-piridinium ) )-etiltio] -6a- [ 1 - ( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát

K reakcióegyenlet

0,523 g (1,5 mmól) p-nitro-benzil-6a-( 1- -(£)h idroxi-etil) -3,7-dioxo-1 -azabiciklo [3.2r

17

10

3] heptán-2-karboxilát nitrogénatmoszférában tartott, hideg (0°C), 6 ml-es acetonitriles oldatához 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropiletil-amint, majd difenil-klór-foszfátot adunk (0,373 ml, 1,8 mmól). A reakciókeveréket 30 percig kevertetjük, majd 0,493 g (1,87 mmól) 1- (2-merkapto-etil) -3,5-dimetíl-piridinium-meíán-szulfonát 1,9 ml-es acetonitriles oldatával, ezt követően pedig 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióclegyet 0°C-on 1 órán át kevertetjük, majd 26 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk és p-bondapak C-18 oszlop (7,0x3,5 cm) tetejére viszszük. 25—50% acetonitril 75—50% víz keverékével eluálunk, a megfelelő frakciók liof lezésével 1,01 g (90%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában; IR (KBr) vmax: 3700—3100 (OH), 1778 (ß-!aktám C=0-ja), 1700 (PNB-észter C=0- -ja), 1635 (piridinium), 1595 (fenil), 1521 (N02), 1335 (N02), 895 cm"' (N02),

'H NMR (DMSO-d6) ő: 1,16 (3H, d, J=6,l Hz, CH3-CHOH), 2,43 (s, CH3 a piridinen), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,38 (ABq közepe, Ja t= = -14,3 Hz, PNB CH2 csoportja), 6,6—7,5 (10H, m, fenil), 7,70 (2H, i, J=8,7 Hz, PNB o-H-ja), 8,0—8,5 (3H, m, piridinium p H-ja; a PNB m-H-ja), 8,82 (2H, s, piridinium p-H-ja; UV (H20) Xmax: 270 (el 150), 306 (i7343) mp.

Eiemanalízis C37H38N3O|0-re számított: C 58,03, H 5,26, N 5,48, S4,18 talált: C 5,97, H 5,05, N 5,22, S 4,34

C. 3- [2-(l-(3,5-DimetiI-piridinium)-etiI-tio] -6a- [ 1 - (£)-hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát

L reakcióegyenlet

0,6 g (0,80 mmól) p-nitro-benzil-3-[2-(l- (3,5-dimetil-piridinium) ) -etiltio] -6a- [ 1 - (R) - -hidroxnetil] -7-oxo- 1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-diíenil-foszfát 36 ml-es vizes tetrahidrofurános oldatához 36 ml étert, 44 ml (0,05 M, pH 7,4) dikálium-hidrogén-foszíát-nátrium-hidroxid puffert és 0,6 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 276 MPa nyomáson 23°C-on 1,25 órán át hidrogénezzük. A szerves fázist elválasztjuk és 2x5 ml pufferral extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, Celiten átszűrjük, 40 ml éterrel mossuk, majd a szerves oldószer nyomokat leszívatjuk és p-bondapak C-18 oszlop (2,5x10,0 cm) oszlop tetejére visszük. Vízzel eluálunk, majd a megfelelő frakciókat liofilezve 0,186 g (64%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában: IR (KBr) Xmat: 3700—3100 (OH), 1760 (ß-laktäm C=0 kötés), 1595 cm-1 (karboxilát), 1H NMR (D20) ő: 1,21 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3-CHOH), 2,45 (6H, s, CH3 a piridinen), 2,81 (d. J=9,2 Hz, H-4), 2,96 (d, J=9,2 Hz, H-4), 3,22 (dd, J=2,6 Hz, J=6,2 Hz, CH2S), 3,84 (dd, J= =ö,2 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,15 (m,CH3CHOH),

4,71 (t, J=6,2 Hz. CH2N+), 8,21 (1H, s, piridin p-H-ja, 8,46 (2H, s, piridin, o-H-ja),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65