193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
193895 UV CH20) Kax- 279 (e8345), 296 (e7714) m, [a]p3=+40,7 (c 0,53, H20), t1/2= 16,9 óra (mérése 10“4 M koncentrációban, foszfát - -pufferben pH 7,4-en 36,8°C-on). 3. példa (5g,6S)-3- [2-(3-Hidroxi-metil-piridino)-etil] -tio-6- [ l-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3,2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (XC) képlet À. 3-Hidroximetil-l-(2-merkapto-etil)-piridium-trifluor-metánszulfonát M reakcióegyenlet 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metán-szulíonsavat adunk cseppenként 2,91 mi (0,03mól) 3-piridin-metanolhoz, majd 0,89ml (0,015mól) etilén-szulfidot. A kapott homogén elegyet olajfürdőn, nitrogénatmoszférában 20 órán át 50—70°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 ml vízben vesszük fel, majd 5x5 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, majd C18 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel való eluálás után a megfelelő frakciókat bepároljuk, így világossárga olajat kapunk. Ezt az anyagot újrakromatografálva közel színtelen olajat kapunk. Csökkentett nyomáson foszfor-pentoxid felett szárítva 4,5 g (94%) terméket kapunk viszkózus olaj formájában. ÍR (film) kmax: 3450 (s, OH), 2560 (W, SH), cm~', ‘H NMR (d6-aceton) Ô: 9,10—8,05 (m, 4H, aromás), 5,01 (t, J=5,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,43 (br.s, 1H, OH), 3,43—3,18 (m, 2H, S-CH2), 2,34— 2,10 (m, 1H, SH). B. p-Nitro-benziI-(5£,6S)-3- [2-(3-hidroxi-metil-piridino)-etil-tto] -6- [l-(£)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát N reakcióegyenlet 0,174 g (0,5 mmól) p-nitro-benzil-(5R,6S) - -6- [1 - (R) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l -azabicik - lo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 2 ml-es száraz acetonitriles oldatához 0,096 ml (0,55 mmól) diizopropil-etil-amint adunk 0°C-on, nitrogénatmoszférában. 0,114 ml (0,55 mmól) difenil - k lór - fősz f á tot adagolunk cseppenként, majd a reakcióelegyet 0°C-on 30 percig kevertetjük. 0,223 g (0,70 mmól) 3-hidroxi-metil-l-(2- -merkaptc-etil ) -piridinium-tr ifi uor-metán-szulfonát 0,50 ml acetonitriles oldatát adjuk a reakcióelegyhez,-majd 0,122 ml (0,70 mmól) diizopropil-etil-amint. Miután 30 percig 0°C-on tartottuk, a reakcióelegyet csökkentett, nyomáson betöményítjük és a maradék sárga gumit vízben felvessszük (elegendő acetonitrilt adunk hozzá, hogy segítse a gumi oldódását). Ezt az oldatot C,s fordított fázisú oszlopra visszük, majd 15%-os acetonitriles vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat liofilezve kapunk 0,305 g terméket (81%) drapp színű szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax: 3420 (br, OH), 1775 (ß-iak-19 lám C=0 csoportja), 1695 (PNB-C02 csoport) cm'1; 'H NMR (d6-aceton) 5: 9,44— 7,72 (m, 8H, aromás), 7,22—6,19 (m, 1 OH, difenil-foszfát), 5,53, 5,27 (AB q, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,04 (t, J=7,4 Hz, 2H, N-CH2), 4,75 (s, 2H, CHnOH), 4,5—3,1 (m, 8H), 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3H, CH-Me). C. (5£,6.S)-3- [2-(3-Hidroxi-metiJ-piridino)-etil-tioj -6- [l-(£)-hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát O reakcióegyenlet 0,145 g (0,194 mmól) p-nitrobenzil-(5£, 6S) -3- [2- (3-hiároximetil-pirídino) -etíl-tio] - -6- il - (S.)-hidroxietil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2r 0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát 10 ml TH F-es oldatához, mely 5 csepp vizet tartalmaz, 6,0 ml foszfát-puffért (0,05 M pH 7,4), 0,145 g csontszenes palládiumot és 10 ml été t adunk. A keveréket 276 MPa nyomáson I órán át hidrogénezzük (Parr), majd Gelite rétegen szűrjük át. A kiszűrt csapadékot kevés vízzel majd éterrel mossuk, és a vizes fázist háromszor extraháljuk éterrel. A vizes oldatot 0°C-ra hütjük és a pH-ját 7,0-ra áll tjük pH 7,4 -es pufferral. Miután a maradék illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a vizes oldatot CI8 fordítjtt fázisú oszlopra visszük, majd vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciók lioíilezésével 36 mg (51%) világossárga szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Fordított fázisú HPLC-vel tovább tisztítva kapjuk a sziláid terméket (31 mg, 41%). ÍR (KBr) v„,ax: 3300 (br, OH), 1755 (ß-laktäm C=0), 1590 (-C02) cm'1, 'H NMR (02O) 6: 8,78—7,94 (rr, 4H aromás), 4,83 (t, J=6,0 Hz, N-CH0), 4,83 (s, 2H, CH2OH), 4,16 (q d-je, J=J’= =6,2 Hz, 1H, H-F), 3,98 (t, d-je, J=9,l Hz, J’=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,75—3,20 (m, 3H), 3,20—2,65 (m, 2H), 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe); UV (H20) kmax: 294 (e7614), 266 (e6936) nm; t,/2 (pH 7,4, 36,8°C) 14,0 óra. 4. példa (5R,6S)-3- [2-(4-Hidroxi-metil-piridino)-etiltio] -6- [l-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát elő - állítása (XCI) képlet A. 4-Hidroxi-metil-l- [2-merkapto-etil] -piridinium-trifluor-metán-szulfonát P reakcióegyenlet 1,635 g (0,015 mól) 4-piridin-metanol 10 ml-es diklór-metános oldatához 0°C-on ni'rogénatmoszférában cseppenként 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metán-szul fonsavat adunk. További 1,635 (0,0154 mól) 4-piridin-metanolí adunk ehhez az elegyhez, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva oiajszerű terméket kapunk. Ehhez az olajhoz 0,891 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot adunk és a kapott homogén elegyet olajfürdőn 60°C-on tartjuk 3 órán át. A reakcioelegyet ezután 15 mól vízben felvesszük és az oldatot 5x5 ml diklór-metánnal mos20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
