193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
193895 hatjuk a jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként. A jelen eljárásban a (LXXXV) általános képletíí karba-penem intermedier vegyületet reagáltatjuk a következő képlet kvaterner-amin tiovegyülettel: HS-A-R14 X°, melyben A és R14 jelentése a fenti, Xe jelentése például Cl~, Br“, CH3SO3, CF3SO3 vagy (LXXXVI) képletű ion. A reakciót semleges oldószerben, — például acetonitril, acetonitriLdimetil-formamid, tetrahidrofurán, tetrahidrofurán-víz, vagy aceton — hajtjuk végre, bázis jelenlétében. A bázis kémiai tulajdonságai nem kritikusak. A legjobb eredményeket azonban akkor kapjuk, ha egy nem nukleofil tercier-amin bázist, például diizoproil-etil-amint, 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént, 1,5-diazabiciklo[4.3.0] non-5-ént vagy egy tri ( 1—4 szénatom-számú) alkil-amint, például trietil-amint, tributil-amint vagy tripropil-amint használunk. A (LXXXV) képletű intermediernek a HS-A-R14 X° általános képletű tiolvegyülettel való reakcióját széles hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre, például —15°C és szobahőmérséklet között, de előnyösen körülbelül —15°C+ 15°C közötti hőmérséklet-tartományban, legelőnyösebben körülbelül 0°C-on. A kvaterner-amin tiolvegyületnek a (LXXXV) képletű intermedierrel való reakciójában keletkezett terméknek egy vele kapcsolatban levő ellenionja lesz [például (C5H50)2P0® Cl~, vagy a kvaterner-tiollal kapcsolódó anion], melyet ebben az állapotban egy másik ellenionnal helyettesíthetünk, például egy olyannal, mely gyógyászatilag inkább elfogadható. Egy másik változatban az elleniont’az ezt követő deblokkoló lépésben távolíthatjuk el. Ha a kvaternerizált karba-penem vegyület és az ellenion oldhatatlan terméket képez, a terméket keletkezési formájában kikristályosítjuk és tisztán kinyerhetjük szűréssel. A kívánt karba-penem termék keletkezése után a (X) általános képletű vegyület R2 karboxil-védőcsoportját adott esetben eltávolíthatjuk szokásos eljárásokkal, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel. Ahol olyan védőcsoportot (például p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoport) használunk, melyet katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatunk, a (X) általános képletű intermediert megfelelő oldószerben — például dioxán-víz-etanol, tetrahidrofurán-dietil-éter-puffer, tetrahidrofurán-vizes dikálium-hidrogén-foszfát — izopropanol vagy hasonlók — 1—4 atmoszféra nyomású hidrogénnel kezelhetjük hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy hasonlók jelenlétében 0—50°C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,24—4 órán át. Ha az R2 csoport például o-nitro-benzil-csoport, fotolízist 11 használhatunk a deblokkolásra. Az olyan védőcsoport, mint például a 2,2,2-triklór-etil-csoport enyhe cinkes redukcióval távolítható el. Az allil-védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy palládiumvegyület és trifenil-foszfin keverékéből álló katalizátort használunk megfelelő aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklőr-metánban. vagy dietil-éterben. Hasonlóképpen, más szokásos karboxil védőcsoportot a szakember számára ismert módszerrel távolíthatunk el. Az olyan (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés, is átalakíthatjuk ismert eljárásokkal olyan megfelelő vegyületekké, melyekben R2 megfelelő észtercsoport, vagy azt a (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R2 jelentése megadott védőcsoport, ismert módszerekkel olyan megfelelő vegyületté alakíthatjuk, melyben R2 jelentése hidrogénatom vagy anionos töltés. A HS-A-R14 Xe általános képletű tiol-intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (LXXXVII), (LXXXVIII) vagy S /\ R'°-C-C-R12 I \ R1 R13 képletű szulfidot, melyben R10, R11, R12 és R'3 jelentése a fenti, az R14-H általános képletű heteroaromás vagy nem aromás heterociklusos aminnal, valamint erős savval reagáltatjuk. A reakciót végrehajthatjuk semleges szerves oldószer, mely előnyösen apoláros szerves oldószer, például diklór-metán, benzol, xilol, toluol vagy hasonló jelenlétében, vagy anélkül. Ha az amin és a szulfid reagens folyékony, vagy ha a szilárd amin oldódik a folyékony szulfid-reagensben, a reakciót előnyösen külön oldószer nélkül hajtjuk végre. Nem lényeges, hogy a reakcióban milyen erős savat használunk: alkalmazható szervetlen vagy szerves sav, például a sósav, hidrogén-bromíd, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-metán-szulfonsav, stb. A HS-A-R14 Xe kvaterner-amin-tiol intermedierek előállítását —20—|-100°C közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük. A reakciót előnyösen az 50—70°C hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. A szulfid-reagenst, az aromás amint és a savat előnyösen úgy használjuk, hogy a szulfid és a sav ekvimoláris arányban van jelen, míg az amin feleslegben van, például két-három mól amint használunk • egy mól szulfidhoz vagy savhoz. A kvaterner amin tiol-intermedier egy vele kapcsolódó ellenionnal rendelkezik, melyet az alkalmazott sav határoz meg. Az természetesen lehetséges, hogy ennél a pontnál szokásos módszerekkel más ellenionra cseréljük ki az eredetit, a (LXXXV) általános képle-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
