193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
193895 tű karba-penem intermedierrel való reakció céljából. A (VIII) általános képletű karba-penem származékok számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatásos antibiotikumok, és használhatók például állati tápok adalékaként a növekedés elősegítésére, élelmiszerek konzerválására, ipari folyamatokban baktériumölő szerként; például víz alapú festékben, papírgyár szulfit szennyvízében a káros baktériumok növekedésének gátlására, valamint fertőtlenítőszerként a káros baktériumok elpusztítására vagy növekedésének gátlására orvosi és fogászati eszközökön. Azonban különösen az emberekben és más állatokban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésében hasznosak. • A jelen találmány szerinti új eljárással előállított gyógyászatilag hatásos vegyületeket használhatjuk önmagukban vagy gyógyászati készítmény formájában,’ mely az aktív karba-penem adalékanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot is tartalmaz. A hatóanyagokat különböző módszerekkel adagolhatjuk; a legnagyobb érdeklődésre számottartók a következők: szájon át, helyileg vagy parenterálisan (intravénás vagy intramuszkuláris injekció). A gyógyászati készítmény lehet szilárd, például kapszula, tabletta, por. stb. vagy folyékony, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A hatóanyag kívánt helyre juttatásához legcélszerűbb injekciós készítményeket előállíthatjuk egység-dózis formában ampullákban, Vagy több dózist tartalmazó tárolókban, és formulázó anyagokat, úgymint szusz-pendáló, stabilizáló és diszpergáló anya- gokat tartalmazhat. A készítmények lehetnek azonnali használatra kész formában, vagy a beadás előtt megfelelő hordozóval, például steril vízzel elkészített, feloldott por formában. Az adagolt dózis nagysága nagymértékben függ az alkalmazott hatóanyagtól, a gyógyászati készítmény formájától, az adagolás módjától, a beteg természetétől és állapotától és a fertőző organizmustól. A megfelelő, előnyös dózis, valamint az adagolás módjának kiválasztása azonban a kezelőorvos feladata. A vegyületeket azonban általában parenterálisan vagy szájon át adjuk be emlősöknek, körülbelül 5—200 mg/kg/nap mennyiségben. Az adagolást általában osztott dózisokban, például napi három-négyszeri dózisban végezzük. A következő példák bemutatják, de nem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét. 1 1. példa 3-(2-( l-Piridînium)-etiltio)-6-a-( l-( R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azobiciklo [3.2.0] - hept-2-én-2-karboxilát előállítása A. l-(2-Merkapto-etil)-piridinium-metán-szulfonát C reakcióegyenlet 13 Piridinium-metán-szulfonát piridines szuszpenziójához, melyet metán-szulfonsav (1,95ml, 0,03 mól) hűtés közben cseppenkénti piridinhez (8,0 ml, 0,099 mól) adásával állítunk elő, 1,96 ml (0,033 mól) etílén-szuIfidot adunk. A kapott keveréket 16 órán át 55°C-on kevertetjük, majd csökkentett nyomáson sűrű sziruppá töményítjük, melyet néhány milliliter vízzel keverünk össze. Az oldatot p-bondapak C-18 oszlop (40x16 cm) tetejére visszük, majd vízzel leoldjuk. A megfelelő frakciók lioíilezésévei 6,5 g (91%) színtelen szirupot kapunk. IR (film) vma*: 2300— 2600 (br, SH), 1635 (piridinium), 1490, 1200 (szulfonát), 1068, 1060, 1045, 791, 780 cm-', 'HNMR (DMSO-d6) ő: 2,32 (3H, S, CH3SO3), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (1H, A2B rendszer B része, SH), 3,07 (2H, m [D2Ó-val, 3,08 (2H, t, J=6,5 Hz)], CH2S), 4,76 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2N+), 8,19 (2H, m, piridinium m-H-ja), 8,6 (1H, m, piridinium o-H-ja), 9,08 (2H, dd, J=6,8 Hz, J=l,4 Hz piridinium o-H-ja), UV (H20) Kaf p-H 206 (e5230), 258 (e3760) mp. A módszer B. l-(2-Merkapto-etil)-piridinium-klorid D reakcióegyenlet 9,4 g (0,04 mól) nyers l-(2-merkapto-etil) -piridinium-metán-szulfonát vizes oldatát permutit S-l Cl- oszlop (2,5x41 ml) tetejére visszük. Az oszlopot 0,5 ml/perc sebességű vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük, majd liofilezve 7,0 g (100%) sárgás szirupot kapunk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő lépésben ‘H NMR (DaO) 6:3,22 (2H,m, CH2S), 4,88 (m, CH2N+), 8,18 (2H, m, piridinium m-H-ja) 8,7 (1H, m, piridinium p-H-ja), 9,0 ppm (2H, m, piridinium o-H-ja). B módszer E reakcióegyenlet 5,6 ml (70 mmól) jeges vízben előre lehűtött piridinhez 4,06 g (35 mmól) piridin-hidrokloridot, majd 2,1 ml (35 mmól) etilén-szulfidot adunk. A keveréket 65°C-rá melegítjük, majd 75 percig kevertetve kétfázisú rendszert kapunk. A könnyebb fázist eltávolítjuk. A maradék olajat 5x10 ml éterrel mossuk, majd nagy vákuumba helyezve 90— 100%-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő terméket, melyet ebben az állapotban használunk a következő lépésben. C. para-Nitro-benzil-3- [2-(l-piridinium)-etiltio] -6a- [l-(.R)-hidroxi-etil] -7-oxo-í-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-klorid F reakcióegyenlet 6,09 g (17,5 mmól) p-nitro-benzil-6-a- [1- (S)-hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l-azabiciklo [3.2r 0] heptán-2-karboxilát 20 ml acetonitriles oldatát nitrogénatmoszférában -j-5°C-ra hüt- Ak, majd egymás után diizopropil-etil-aminnal (3,65 ml, 21,0 mmól) és difenil-klór-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
