193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895

Ebben az alcsoportban az előnyös tulajdonságú vegyületekben A jelentése

-çh-ch2-, -ch2-ch2-, ch3

(XVI), vagy -CH2-CH képletű csoport CH ,

és R1 jelentése CH3 OH vagy

\/

C

/

CH3,

• OH

I

CH3-CH-képletű csoport.

Különösen előnyös tulajdonságúak azok a fenti vegyületek, melyekben R4 jelentése OH

10

15

20

CH3-CH-, és a vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.

' A találmány legelőnyösebb megvalósítási formájában a (XLVII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyekben a (CX) csoport jelentése (XLVIH), (XLIX), (L) , (LI), (LH), (LUI) [R vagy S diasztereo-izomerek], (LÍV), (LV), (LVI), (LVII), (LVIII), (LIX),

(LX) vagy (LXI) [R,R vagy S,S diasztereo-izomerek, a ciklohexilcsoport két aszimmetria'-centrumánál] képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés vagy szokásos, könnyen eltávolítható karboxi-védőcsoport,-azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsopört, akkor egy ellen-ion is jelen van.

A kvaternerizált R14 helyettesítők másik előnyös csoportját a (CXl) általános képlettel írhatjuk le, melyben Rl€ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport lehet.

Ezen az alcsoporton belül az előnyös tu- 45 lajdonságú vegyületekben A jelentése -CH-CH2-, (XVI), -CH2-CH- vagy -(CH2)„-25

30

35

40

CH3

CH,-csoport, melyben n értéke 2, 3 vagy 4, elő- 50 nvösebben A jelentése -CH2-CH2-, -CH2-CH2- -CHr, -CH-CH,-,

)

ch3 ;

(XVI), vagy -CH2-CH-, legelőnyösebben 56

ch3-CH2-CH2-.csoport, és amelyben R1 jelentése

OH 6C

CHá OH vagy CH3-CH-csoport.

\l

CCH,

65

10

Különösen előnyös tulajdonságúak azok a

OH

vegyületek, melyekben R1 jelentése CH3

CH

főleg az 5S, 6S, 8R abszolút konfigurációjú vegyületek.

A jelen találmány egyik legelőnyösebb kiviteli alakjában olyan (LXXXÍV) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben a (CXI) általános képletű gyűrű jelentése (LXXX), (LXXVI), (LXXVIl) (mind az a, mind a ß diasztereoizomer), (LXXVIII) vagy (LXXIX) képletű gyök, R2 jelentése hidrogénatom, anionos töltés, .vagy ismert, könynyen eltávolítható karboxil védőcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, akkor egy ellenion is jelen van, valamint ezeknek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóit.

Tisztán látható, hogy a (VIII) általános képletű vegyületek optikai izomerekként, valamint ezek epimer keverékeként keletkeznek. Szándékaink szerint az összes optikai izomer és epimer keverék a találmány oltalmi körébe tartozik. Például ha a 6-os helyzetű szubsztituens hidroxil-etil-csoport, ezek a szubsztituensek lehetnek vagy R vagy S konfigurációjúak, és a kapott izomerek valamint ezek epimer keveréke és a jelen találmány oltalmi körébe tartozik.

A jelen találmány szerinti eljárásban a (LXXXV) általános képletű köztiterméket használjuk, melyet például a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben írnak le, és az ott ismertetett általános módszerekkel állítható elő. L jelentése szokásos leváló csoport (jelölése „X“ a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben), például klór-, bróm-, jódatom, benzol-szulfoniloxi-, metán-szulfoniloxi-, trifluor-metán-szulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi- vagy di (triklór-etoxi)-foszfiniloxi-csoport. Az előnyben részesített léváló csoport a difenoxi-foszfíniloxi-csoport. A (LXXXV) általános képletű köztitermékek általában in situ keletkeznek, ha a (XIII) általános képletű köztiterméket, melyben R, és R2 jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben meghatároztunk, megfelelő R°-L acilező általános képletű ágenssel reagáltatunk. Az előnyös (LXXXV) képletű intermediert, melyben L jelentése difenoxi-foszfiniloxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) képletű keto-észtert semleges oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, körülbelül ekvímolárís mennyiségű difení 1-klór-foszfáttal reagáltatjuk, bázis, például diizoproil-etil-amin, trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében körülbelül -20-—|-40oC közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben körülbelül 0°C-on. A (LXXXV) általános képletű vegyületet szükség esetén izolálhatjuk, de további tisztítás vagy izolálás nélkül kényelmesen használ