193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895

(3,2 mmól) etilén-szulfidot adunk. A vizes fázist nagy vákuumban 15 percig szívatjuk, és C18 fordított fázisú oszlopra töltjük. A címben szereplő vegyületet vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és nagy vákuumban bepárolva a kívánt tiol-vegyületet kapjuk (61,6 mg, kitermelés 76,3%); ÍR (CH2C12) vmax: 2550 (W, SH) és 1620, 1600, 1585 cm-1 (m, aromás) ; 'H NMR (DMSO d6) ő: 8,90—7,90 (4H, m, aromás, H-k), 4,72 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2N®), 4,01 (3H, s, OCH3), 3,5—3,0 (m, rejtett CH2S), 2,66 ( 1H, dd, J=9,5 Hz, SH) és 2,31 ppm (3H, S, CH3SO3).

B. para-Nitro-benzil-3 [2-(3-metoxi-l-piridinium-klorid)-etiltio] -6a- [l’-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-í-azabiciklo [3.2.0] hept-2- -én-2-karboxilát

EE reakcióegyenlet

1,04 g (3 mmól) p-nitrobenzol-6a- [ 1’-(R)-hidroxi-eti 1 ) -3,7-dioxo-l-azabiciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát hideg (0°C), 12 ml acetonitriles oldatához cseppenként 0,63ml (3,6mmól) di izop rop il -et i 1 -amint és 0,75 ml (3,6 mmól) difenil - klór-fősz f átot adunk, és 0°C-on 30 percig kevertetjük. A kapott enol-foszfáthoz 1,14 g (4,30 mmól) 1-(2-merkapto-etil)-3- -metoxi-piridinium-metánszulfonát 7 ml acetonitriles oldatát és 0,63 ml (4,30 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, 30 percig kevertetjük, majd 30 percig —10°C-ra hűtjük. Az elegyből kicsapódó szilárd anyagot kiszűrjük, 2 ml hideg acetonitri 1 lel mossuk, majd megszárítva a címben szereplő vegyületet kapjuk (1,32 g, kitermelés 82%); IR (nujol) vmax: 3320 (m, OH), 1780, 1765 (s, ß-laktám C—O csoportja), 1700, 1695 (m, észter C=0 csoport) és 1520 cm-1 (s, N02); 'H NMR (DMSO d6) 6: 9,0 (1H, bs, H-3 aromás), 8,75 (1H, bd, J=5,4 Hz H-6 aromás), 8,35—7,95 (4H, m, H-aromás), 7,70 (2H, d, J=7,7 Hz, H-aromás), 5,37 (2H, ABq közepe, J = 13 Hz, Cfj2PNB), 5,17 (1H, d, J=A9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2-N®), 4,35—3,75 (2H, m, H-5 és H-l’),

4,00 (3H, s, OCH3), 3,56 (t egy része, J= =6,3 Hz, CH2S), 3,5—3,20 (3H, m, H-6, H-3) és 1,16 ppm (3H, d, J=6,l Hz, CH3CHOH

C. 3-[2-(3-Metoxi-l-piridinium)-etiltio] - -6a- [ 1 ’-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát

FF reakcióegyenlet

600 mg (1,12 mmól) para-nitro-benzil-3-- [2- (3-metoxi-1 -piridinium-klorid) -etiltio] -6a- [ 1 ’■ (E) - hidroxi-etil] -7-oxo- l-azabiciklo[3.2r 0] hept-2-én-2-karboxilát 25 ml tetrahidrofurános oldatát, 25 ml étert és 25 ml foszfát-puffert (0,1 M, pH 7,4) hidrogénezünk, Parr-rázóban 1,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 1 órán át 276 MPa nyomáson. A keveréket éterrel hígítjuk és a vizes fázist#52 jelű, keményített szűrőpapíron szűrjük át. A vizes fázist kétszer mossuk 20 ml éterrel, vákuumban leszívatjuk és fordított fázisú szilikagél oszlopra visszük. A 16

29

címben szereplő vegyületet 2—5% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, liofilizáljuk, így sárga színű szilárd anyagot kapunk, melyet HPLC-technikával újra tisztítva kapunk 150 mg (38%) penem-karboxilátot; IR (nujol) vmax: 1750 (s, ß-laktdm C=0) és 1580 cm-1 (s, karboxilát) ; 'H NMR (D20) fi: 8,55—8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromás); 8,17—7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromás), 4,77 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2N®), 4,10 (1H, 5 sáv része, J=6,3 Hz, H-l’) 3,97 (3H, s, OCH3), 3,85, 3,82 (2 sáv, dt része, J=2,6 Hz, H-5 része), 3,42 (2H, t, J=5,9 Hz, CH2-S), 3,25 (2H, dd, J=6,l Hz, J=2,6 Hz, H-6), 2,99—2,60 (2H, 6 sáv, H-4- -része) és 1,20 ppm (3H, d, J=6,4 Hz, CH3); UV (H20, c 0,05) Kax. 290 (el0517), 223 (e6643); rl/2 (0,1 M pH 7,4 foszfát-puffer, 37°C) 20 óra.

9. példa

(5R,6S)-3- [2-(3-Metiltio-piridinio)-etil - tio] -6- (2-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3,2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállí-XCVI képlet

A 3-Metiltio-l-(2-merkapto-etil)-piridi - nium-klorid

GG reakcióegyenlet

3 metiltio-piridin (Előállítás J. A. Zoltawiez és C. Nisi módszerével [J. Org. Chem., 34, 765 (1969)]), (2,00 g, 0,016 mól) 10 ml éteres oldatához 15 ml IN sósavat adunk és a keveréket alaposan összerázzuk. A vizes fázLt elválasztjuk, 10 ml éterrel mossuk, majd bepároljuk. A maradék sósavas sót csökkentett nyomáson, foszfor-pentoxid fölött szárítva szilárd fehér anyagot kapunk. Ehhez a szilárd sósavas sóhoz 1,88 g (0,0i5 mól) 3-metiltio-piridint és 0,89 ml (0,015 ml) etilén-szulfidot adunk, majd a kapott keveréket olajfürdőn, nitrogénatmoszférában 15 órán át 55—65°C-on tartjuk, fgy enyhén’zavaros olajat kapunk, melyet 125 ml vízben veszünk fel, . majd diklór-metánnal mosunk. A vizes oldatot körülbelül 25 ml térfogatra bepároljuk, majd néhány csepp acetonitrilt adunk hozzá, hogy homogénné tegyük a keveréket. A kapott vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel való eluálás és a megfelelő frakciók ljofilizálása után 2,66 g (80%) terméket kapunk, világossárga, viszkózus olaj formájában. IR (film) \max'- 2410 (br, -SH) cm"1; ’H NMR (d6 DMSO+D20) 6: 8,88—7,88 (m, 4H, aromái), 4,70 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 3,08 (feidült t, J=6,5 Hz, 2H, S-CH2); 2,64 (s, 3H, S-Me).

B. p-Nitro-benzil-(5R,6S)-3- [2-(3-metiltio-piridinio)-etiltio] -6- [ 1 -( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabicikio [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-klorid

HH reakcióegyenlet

0,522 g (1,50 mmól) p-nitro-benzil-(5g, 6S) -6- [ 1 -(B) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo-1 -azabi-30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65