193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
193895 ciklo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 7 ml száraz acetonitriles oldatát 0°C-ra hűtjük, majd 0,287 ml (1,65 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá cseppenként. A kapott sárgásbarna oldathoz 0,342 ml (1,65 mmól) difenil-klór-foszfátot csepegtetünk és a reakcióelegyet 30 percig 0°C-on tartjuk. Ezután 0,313 ml (1,80 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,398 g (1,80 mmól) 3-metiltio-l-(2- -merkapto-etil)-piridinium-klorid 0,70 ml száraz DMF-es oldatát adjuk hozzá. Körülbelül egy perccel azután, hogy minden anyagot hozzáadtunk, csapadék válik ki a reakcióelegyből, majd tovább hütve —10°C-ra 10 percig szilárd narancsszínű anyagot kapunk. Ezt az anyagot acetonitriiben elporítjuk és a maradékot szűréssel összegyűjtjük. A maradékot acetonitriliel, majd acetonnal mossuk, végül vákuumban szárítva 0,455 g (55%) terméket kapunk, krémszínű szilárd anyag formájában. Az egyesített szűrleteket bepárolva sárga olajat kapunk, melyet minimális mennyiségű acetonitriiben veszünk fel és 0°C-on tartjuk 30 percen át. Ennek a keveréknek a leszűrésével további 0,139 g terméket kapunk, világossárga szilárd termék formájában. Az egyesített kitermelés 0,594 g (72%). IR (KB) vmax: 3345 (br. -OH), 1770 (ß-laktäm C=0 kötés), 1680 (-C02PNB) cm-'; 'H NMR (d6-DMSO) ő: 8,98—7,96 (m, 4H aromás piridin), 8,20—7,60 (ABq, J=7,0 Hz, 4H, aromás PNB), 5,53—4,80 (m, 4H), 4,3—3,7 (m, 2H), 3,6—3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H, S-Me), 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H, CHMe). C. (5R,6S)-3- [2-(3-Metiltio-pirídinio)-etiltio] -6- [l-(R)-hidroxi-etiI] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxiiát JJ reakcióegyenlet 0,551 g (1,0 mmól) p-nitro-benzil-(5R,6S) - -3- [2- (3-metiltio-piridinio) -etiltio] -6- [1 - (R) - -hidroxi-etil] -7-oxo-1 - azabiciklo [3.2.0] hept-2-én;2-karboxilát-klorid és 0,55 g 10%-os csontszenes palládium 25 ml foszfát-pufferos (0,05 M, pH 7,4) keverékéhez 5 ml tetrahidrofuránt és 25 ml étert adunk. Ezt a keveréket Parr-rázón 276 MPa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A reakciókeveréket ezután Celite-n átszűrjük, és a szűrőréteget vízzel és éterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és még háromszor mossuk éterrel. Miután vákuumban eltávolítottuk a maradék szerves oldószereket a vizes oldatot 0°C-ra hűtjük és a pH-ját 7,0-ra állítjuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal. Ezt az oldatot azonnal C18 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel eluáljuk, majd a megfelelő frakciók liofilizálása után 0,25 g élénksárga szilárd anyagot kapunk. Ezt tovább tisztítjuk fordított fázisú HPLC-vel, így 210 mg (55%) terméket kapunk világossárga szilárd anyag formájában. IR (KBr) Vmax- 3400 (br, -OH), 1755 (ß-laktäm C=Ó kötése), 1590 (-CO^) cm“1, !H NMR (DsO) 6: 8,60—7,76 (m, 4H, aromás), 4,76 (t, J= 31 —5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (q d-je, J=J’== ==6,3 Hz, 1H, H-1’), 3,95 (t d-je, J=9,0 Hz, J =2,8 Hz, 1H, H-5) 3,45—2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H, CHMe); I V (H20) kmax: 296 (e8509), 273 (el3005), 231 (el 1576) nm, ti/2 (pH 7,4, 36,8°C) 20 óra. 10. példa 3- [2-( l-(2,6-Dimetil-piridinium)-etiltio] - -6a- [l-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxiIát előállítása (XCVII) képlet KK reakcióegyenlet 19,2 ml (0,165 mól) 2,6-dimetil-piridin és 3,27 ml (0,050 mól) metánszulfonsav keverékét 15 percig kevertetjük. 4,17 ml (0,070 mól) etilén-szulfidot adunk hozzá, majd 42 órán át nitrogénatmoszférában 100°C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 25°C- ra hűtjük és 45 ml éterrel, valamint 30 ml vízzel hígítjuk. A két fázist elválasztjuk és a szerves fázist kétszer extraháljuk 5 ml vízzel. A vizes fázisokat egyesítjük. Celite rétegen átszűrjük, kétszer mossuk 15 ml éterre;, vákuumban eltávolítjuk a szerves oldószerek nyomait, és p-bondapak C,8 oszlop (3,0x12 cm) tetejére visszük. 3% acetonitril —97% víz elegyével eluáljuk, majd a megfelelő frakciók liofilizálása után 2,5 g szennyezett, címben szereplő vegyületet kapunk, szirup formájában, HPLC-vel tisztítva (p-bondapak C-18) 0,90 g (7%) címben szereplő vegyületet kapunk. IR (film) vmax: 2520 (SH), 1640 és 1625 (piridin), 1585, 1490, 1200 cm-1 (szulfonát); 'H NMR (DMSO-d6 -f D20) ő: 2,36 (3H, s, CH2SO;), 4,62 (2H, m, CH2N+), 7,74 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,24 (2H, m, piridin p-H-ja), UV (H20) Xmax: 272 (e4080) mp. B. para-Nitro-benzil-3- [2-l-(2,6-dimetiI-piridinium)-etiltio] -6a- [ l-( R)-hidroxi - -etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát LL reakcióegyenlet 0,658 g (1,89 mmól) p-nitro-benzil-6a- [1 - - (R) -hidroxietiI] -3,7-dioxo-1 - azabiciklo [3.2. 0] heptán-2-karboxilát 6 ml acetonitriles hideg oldatát nitrogénatmoszférában tartjuk és 0,394 ml (2,26 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,468 ml (2,26 mmól) difeni 1 -klór-foszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd 0,720 g (2,73 mmól) 1- (2-merkapto-etil) -2,6-dimetil-piridinium-metárszulfonát 3 ml acetonitriles oldatát, majd 0,394 ml (2,26 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 0°C-on kevertetjük, 27 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk és p-bondapak C-18 oszlop (2,5x x 9,0 cm) tetejére visszük. Acetonitril-víz elegyekkel való eluálás és a megfelelő frakciók liofilezése után 0,92 g (65%) címben szereplő vegyületet kapunk. IR (KBr) vmax: 37(0-3000 (OH), 1765 (p-laktám C=0 csoport), 1690 (PNB észter C=0 csoport), 1620 (piridin), 1590 (fenil), 1517 (N02), 32 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
