193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
193895 28 B. 4-Metiltio-N-(2-merkapto-etil)-piridini-um-metánszulfonát AA reakcióegyenlet 2,75 g (22,0 mmól) 4-metiltio-piridint adunk lassan 0,65 ml (10,5 mmól) metánszulfonsavhoz (ezeket a reagenseket használat előtt desztilláljuk) jeges vízben való hűtés közben. Ehhez a szilárd anyaghoz 0,66 ml (11,0 mmól) etilén-szulfidot (ezeket a reagenseket használat előtt desztilláljuk), (Aidrich) adunk, majd a keveréket 21 órán át 50— 60°C-on tartjuk. A reakció előrehaladtával a szilárd anyag feloldódik. Lehűtés után a reakcióelegyet 5 ml vízben oldjuk és ötször 4 ml dietil-éterrel mossuk. A zavaros vizes fázist Celite-rétegen szűrjük át és a szürletet fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagélen (10 g C18, mikro-bondapak), tisztítjuk. Vizet használunk eluálószerként és 10 ml-es frakciókat szedünk. A 2. és 3. frakciókat egyesítjük, és a fordított fázisú oszlopon újra tisztítjuk. A 2. frakcióból 1,258 g (4,48 mmól, kitermelés 42,6%) címben szereplő vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában. 'H NMR (DMSO-d6, CFT-20) Ô: 2,32 (3H, s, MeSOp, 2,72 (3H, s, -SMe), 2,68 (1H, m, SH), 2,9—3,2 (2H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J=6,4 Hz, -CH2N®), 7,97 (2H, „d“, J=7,2 Hz, aromás H-k) és 8,72 ppm (2H, „d“, J=7,2 Hz, aromás H-k) IR (tiszta) vm„: 1630, 1200 (br,-SCQ, 785 és 770cm% 27 C. (5R)-p- Nitro-benzil-3- [2-(4-metiltio-piridino)-etiltio] -6( S)- [(1 £)-hidroxi-etil] - -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-klorid BB reakcióegyenlet 475 mg (1,36 mmól) (5R)-p-nitro-benzil-3,7-dioxo-(6S) - [(lg)-hidroxi-etil] -1-azabiciklo [3.2.0] heptán-(2R)-karboxilát és 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etil-amin 5 ml acetonitriles oldatához 0—5°C között nitrogénatmoszférában difeni I-klór-foszfátot adunk (0,29 ml, 1,41 mmól). A keveréket 0—5°C közötti hőmérsékleten kevertetjük 30 percig. Ehhez a keverékhez 678 mg (1,45 mmól, 60%-os tisztaságú) 4-metiltio-N-(2-merkapto-etil) -piridinium-metánszulfonát olajos szuszpenzióját adjuk 1,5 ml acetonitrilben, majd 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etí 1 - -amint. Az elegyet 0—5°C között egy órán át kevertetjük. A bázis hozzáadása után azonnal sárgás csapadék keletkezik. A csapadékot leszűrjük és 3 ml hideg acetonitrillel mossuk, így 413 mg sárgás szilárd anyagot kapunk. Ezt 5 ml 10% metanolt tartalmazó vízben porrá törve 314 mg (0,618 mmól, kitermelés 45,4%) címben szereplő vegyületet kapunk fehér kristályok formájában: op. 118—120°C; 'H NMR (DMSO-d6, CFT-20) Ô: 1,16 (3H, d, J=6,l Hz, r-CH3), 2,72 (3H, s, -SCH3), 3,1—3,7 (5H, m), 3,7—4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J=6,3 Hz, -CH2N®), 5,15 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,20—5,35—5,40— 5,55 (2H, ABq, C02-CH2-Ar), 7,70 (2H, „d“, J—8,8 Hz, nitroíenil H-k), 7,97 (2H, „d“, J=7,0 Hz, piridinio H-k), 8,25 (2H, „d“, J==8,8 Hz, nitrofenil H-k) és 8,76 ppm (2H, „d“, J—7,1 Hz, piridinio H-k); IR (Nujol) Vmax' 3250 (OH), 1775 (ß-laktdm), 1700 (észter) és 1625 cm-1 (piridinio); UV (absz EtOH) W 308 nm (e4,47xl04); [a]23+24,8 (ç 0,5, MeOH) ; ÉTemanalízis C24H26N306SLCl.H20-ra számított: C 50,56, H 4,95, N 7,37; talált: C 50,63, H 4,72, N 6,89. D. (5£)-3- [2-(4-Metiltio-piridinio)-etii - tio] -(6S)- [( l£)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát CC reakcióegyenlet 380 mg (0,688 mmól) (5R)-p-nitrobenzil-3- [2- (4-met il tio-piridinio) -etil tio] - ( 6 S ) - -f (1 S)-hidroxi-etil] 7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] - hept-2-én-karboxilát-kloridot 31,5 ml tetrahidrofiiránban oldunk és 31,5 ml (pH 7,40, 0,05 M Fisher) foszfát-pufferben és 31,5 ml dietil-éterrel hígítjuk. Ezt az oldatot 380 mg 10%-os csontszenes palládiummal (Engelhard) keverjük el, majd 241 MPa nyomáson, szobahőmérsékleten 1 órán át Parr-rázón hidrogénezzük. A vizes réteget Celite rétegen szüljük, hogy a katalizátort eltávolítsuk, és a Cejite-réteget kétszer 5 ml vízzel mossuk, A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és kétszer 30 ml dietil-éterrel mossuk, A vizes réteget megszívatjuk, hogy eltávolítsuk a szerves oldószereket, majd fordított fázisú oszlop-kromatográfiás módszerrel (C,g mikro-bondapak, 13 g, Waters Associates) tisztítjuk, vizet használva eluálószerként. A 307 nm-nél UV-elnyelést mutató frakciókat (kb. 1 liter) összegyűjtjük és liofilezzük, így 127 mg (0,334 mmól, kitermelés 48,5%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában. 'H NMR (D20, CFT-20) ő: 1,20 (3H, d, J=6,4 Hz, 1 -CH3), 2,64 (3H, s, -SCH3), 2,81 (2H, m, -SCH2-), 3,19 (1H, dd, J6_j =6,1 Hz, J6_5=2,6 Hz, 6-H), 3,32 (2H, dd, J=l! Hz, J=5,5 Hz, 4- H-k), 3,92 (IH, dt. J=9,2 Hz, J5_6=2,6 Hz, 5- H) 4,1 (1H, m, l’-H), 4,61 (2H, t, J= =5,9 Hz, -CH2N®), 7,70 (2H, „d“, J=7,l Hz, aromás H-k), és 8,40 ppm (2H, „d“, J= =7,1 Hz, aromás H-k); IR (KBr, lemez) vmax: 3400 (OH), 1750 (ß-laktäm), 1630 (piridin) és 1590 cm-1 (karboxilát); UV (H20) 231 (e9800) és 307 nm (e25000); [a]e23f3,14 (ç 0,5, H20). 8. példa 3- [2-(3-Metoxi-l-piridinium)-etiltio] -6a- [ 1 ’-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo - [3 2.0] hept-2-én-karboxilát előállítása (XCV) képlet A. 1 -(2 - Merkapto-etil )-3-metoxi-piridiniuns-metánszulfonát DD reakcióegyenlet 698 mg (6,4 mmól) előhűtött (5°C) 3- -metoj i-piridinhez cseppenként 0,216 ml (3,05 mmól) metánszulfonsavat és 0,19 ml 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
