193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895

=6,5 Hz, piridin m-H-ja), 8,89 (2H, d, J= =6,5 Hz, piridin o-H-ja); UV (H20) KmaK\ 256 (e4315), 222 (el7045) mp.

C. para-Nitro-benzil-3- [2-( 1-4-metil-piridinium)-etiltio] -6a- [1-(B)-hidroxietil] - -7-oxo-l -azobiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát)

(X) reakcióegyenlet

0,528 g (1,5 mmól) p-nitro-benzil-6a- [1- - (R)-hidroxietil] -3,7-dioxo-l-azabiciklo [3.2.0]heptán-2-karboxilát 6 ml acetonitriles, hidegen (0°C) tartott oldatához 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml, (1,9 mmól) difenil-klór-foszfátot adunk. A reakcióelegyet 45 percig kevertetjük, majd cseppenként 0,539 g (2,16 mmól) l-(2-merkapto-etil)-4-metil-piridinium-metánszulfonát 1,8 ml acetonitriles oldatát adjuk az elegyhez, utána 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük 1 órán át, 24 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk, majd egy p-bondapak C-18 oszlop (2,5x8,5 cm) tetejére visszük. Először (100ml) 25%—acetonitril—75% víz eleggyel, majd 100 ml 50% acetonitril — 50% víz — elegygyel eluálunk, majd a megfelelő frakciók liofilizálása után 0,91 g (83%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában: IR (KBr) Vmax- 3700—2800 (OH), (a ß-laktäm C=0 csoportja), 1700 (PNB észter C=0 csoportja), 1640 (piridin), 1595 (fenil), 1520 (N02), 1340 (N02), 890 cm'1 (N02). 'H NMR (DMSO, d6) ö: 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 2,61 (S, CH3 a piridinen), 3,1—3,7 (3H, m, H-6, CH2S), 3,7— 4,4 (2H, m, H-5, CH3-CHOH), 4,79 (2H, brt, J =6,3 Hz, CH2N+), 5,17 (d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (ABq középpontja. J=14,1 Hz, PNB CH2-csoportja), 6,7 7,4 (10H, m, fenil), 7,69 (2H, d, J=8,8 Hz, PNB o-H-ja),

8,00 (2H, d, J=6,5 Hz, piridin m-H-ja), 8,23 (2H, d, J=8,8 Hz, PNB m-H-ja), 8,92 (2H, d, J=6,5 Hz, piridin o-H-ja); UV (H20) kmax- 262 (el0835), 311 (e9670) mp. ' Elemanalízis C36H36N3O10SP 1,5 H20-ra számított: C 56,84, H 5,17, N 5,52, S 4,21, talált: C 56,89, H5,13, N5,19, S4,41.

D. 3- [2-(l-(4-Metil-piridinium) )-etiltio] - -6a- [l-(g)-hidroxi-etil)-7-oxo-1-azabiciklo-[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát

Y reakcióegyenlet

0,587 g (0,80 mmól) p-nitrobenzil-3-[2- ( 1 - (4-metil-piridinium) ) -etiltio] -6a- [1 - (R) - -hidroxi-etil] -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2- -én-karboxilát-difenil-foszfát 30 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 30 ml étert, dikálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffert (0,15 M, 14,7 ml, pH 7,22) és 0,59 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 276 MPa nyomáson 1,25 órán, át 23°C-on hidrogénezzük. A szerves fázist elválasztjuk, és kétszer 6 ml pufferral extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, Célite rétegen szűrjük át, háromszor

25

14

20 ml éterrel mossuk, a szerves oldószerek maradékának eltávolítására megszívatjuk, majd p-bondapak C-18 oszlop (2,5x10 cm) tetejére visszük. Vízzel eluálunk, a megfelelő frakciókat liofilizáÍjuk, így 0,136 g (49%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában; IR (KBr) vmax: 3700— 3000 (OH), 1770 (a ß-laktäm C=0 csoportja), 1642 (piridin), 1592 cm'1 (karboxilát); H NMR (D20) Ô: 1,19 (3H, t, J=6,3 Hz, CH3-CHOH), 2,59 (3H, s, CH3 a piridinen),

2,84 (d, J=9,l Hz, H-4), 2,90 (d, J=9,l Hz, H-4'., 3,0—3,6 (3H, m, CH2S, H-6), 3,86 (dd, J=9,l Hz, J=2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CHOH), 4,5—4,9 (CH2N+, HÓD-vei elfedve) , 7,80 (2H, d J=6,6 Hz, piridin m-H-ja),

8,58 (2H, d, J=6,6 Hz, piridin o-H-ja) ; UV (H20) Xmax: 256 (e5510), 262 (e5360), 296 (e7C50) m; [a]£3 +20,8° (c 0,48, H20), x1/2=12,8 óra (mérés 10-4 M koncentrációban, pH 7,4-es foszfát pufferben, 36,8°C-on).

7. példa

5-(B)-3- f2-(4-Metiltio-piridinio)-etiltio] --(6S)- [( 1 £)-hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabicik-lo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása

(XCIV) képlet

A. 4-Metiltio-piridin (ennek a vegyületnek az előállítását King és Ware írták le [J. Chem. Soc., 873, (1939)]. Az ebben az irodalmi hivatkozásban közölt eljárást követjük.)

W reakcióegyenlet

5,55 g (50,0 mmól) 4-merkapto-piridint (Aldrich) 50 m1 forrásban lévő abszolút etil-alkoholban oldunk. Az oldhatatlan anyagot Celite-rétegen szűrve távolítjuk el. A szűrletet újra felmelegítjük, hogy a kivált anyag visszaoldódjon, majd mikor körülbelül 50°C- ra \isszahült, 3,14 ml (51,0 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, egy adagban. Az elegyet lehűtve kristályosítjuk. A szilárd anyag szűrésekor 6,77 g (26,7 mmól, 53,5%) címben szereplő vegyületet kapunk hidrogén-jodid sója alakjában. ’H NMR (D20) 6: 2,70 (3H, s, -SCH3) és 7,65-7,77—8,35-8,48 ppm (4H, A2B2 típus, aromás H-k); IR (Nujol)

V max'- 1615, 1585 (aromás) és 780 cm ’; UV (H20) Xmaxr 227 (e2,02xl04) és 298 nm (el ,6ixl0-4).

A hidrogén-jodid sót (6,33 g, 25,0 mmól) 40 ml vízben oldjuk, az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk és 10 ml vízzel mossuk. A szűrlethez 0—5°C közötti hőmérsékleten 5 g sziláid nátrium-hidroxidot adunk, háromszor extraháljuk 25 ml dieti 1 -éterrel, a vizes fázis nátrium-kloriddal való telítése után. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer mossuk Telített sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva 2,92 g (23,4 mmól, teljes kitermelés 50%) címben szereplő vegyületet kapunk olaj formájában. ]H NMR (CDCI3) ö: 248 (3H, s, -SCH3) és 7,03—7,13— 8,38—8,48 ppm (4H, Á2B2típus, aromás H-k); IR (film) vmax'- 1580 és 800 cm-1.

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65