193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895

(2,16 mmól) l-(2-merkapto-etiI)-2-metil-piridinium-metánszulfonát 18 ml acetonitriles oldatával kezeljük, utána 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertetjük, majd 26 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk és p-bondapak C-18 oszlop (3,5x7,0 cm) tetejére visszük. Az oszlopról az anyagot 25% acetonitril 75% víz és 50% acetonitril —50% víz elegyekkel eluáljuk, és a megfelelő frakciók liofilizálása után 1,06 g (96%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por alakjában. IR (KBr) Vmax'. 3650—3100 (OH), 1770 (ß-laktdm C=0 csoportja), 1696 és 1690 (PNB észter C=0 csoportja), 1630 (piridinium), 1595 (fenil) 1518 (N02), 1335 (NO2),890cm“' (N02); !H NMR (DMSO, d6) 6: 1,15 (3H, d, J=6,1 Hz, CH3-CHOH), 2,87 (s, CH3 a piridinen), 3,6—4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,75 (2H, m, CH2N+), 5,37 (ABq közepe, J = 14 Hz, PNB észter CH2- -csoportja), 6,5—7,4 (10 H, m, fenil), 7,70 (2H, d, J=8,8 Hz, PNB észter o-H-ja), 8,0 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,24 (2H, d, J= =8,8 Hz, PNB észtere, m-H-ja), 8,50 (1H, m, piridin p-H-ja), 8,95, (1H, brd, J=6,l Hz, piridin o-H-ja) ; UV (H20) A,max: 265 (el 1900), 314 (e8020) mp.

C. 3- [2-( 1 -Metil-piridinium) -etiítio] -6a- [l-( R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-karboxilát

U reakcióegyenlet

0,66 g (0,90 mmól) p-nitro-benzil-3-[2- - (1 - (2-metil-piridinium) ) -etiltio] -6a- [1 - (R) - -hidroxi-etil] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát 34 ml vizes tetrahidrofurános oldatához 34 ml étert, dikálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffert (0,15 M, 16,5 ml, pH 7,22), és 0,66 g 10% csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 276 MPa nyomáson, 23°C-on 1,25 órán át hidrogénezzük. A szerves fázist elválasztjuk és 2x6 ml pufferral extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, Celite rétegen szűrjük keresztül, 40 ml éterrel mossuk, a maradék szerves oldószer eltávolítására megszívatjuk, majd p-bondapak C-18 oszlop (2,5x10 cm) tetejére visszük. Az oszlopról az anyagot vízzel eluáljuk, majd a megfelelő frakciók liofilizálásával 0,098 g (31%) címben szereplő vegyületet kapunk sárgás por formájában. ÍR (KBr) vmax-. 3650—3100 (OH), 1755 (ß-laktam C=0 csoportja), 1630 (piridin), 1595 cm“1 (karboxilát) ; 'H NMR (D20) 6: 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz, CHgCHOH), 2,83 (s, CH3 a piridinen), 2,7—3,1 (5H, H-4, CH3 a piridinen), 3,1—3,7 (3H, m, CH2S, H-6), 3,90 (dd, J= =9,1 Hz, J=2,6 Hz, H-5), 3,1 (m, CH3CHOH).

4,78 (t, J=6,2 Hz, CH2N+), 7,8 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,3 (1H, m, piridin p-H-ja), 8,65 (1H, m, piridin o-H-ja); UV (H20) Kmax. 268 (e9350), 296 (e8840 (mp, [a]|3= +41° (ç 0,5, H20), T|/2=15,0 óra (mérés 10“4 M

23

koncentrációban foszfát pufferban, pH 7,4, 36,8°C-on).

6. példa

3- [2-(l-(4-MetiI-piridinium))-eti!tio] -6a-- [I-(R)-Hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo -[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása

(XCIII) képlet

A. l-(2-Merkapto-etiI)-4-metil-piridinium-metánszulfonát

V reakcióegyenlet

4- pikolinium-metánszulfonát 4-pikolines szuszpenziójához [előállítása 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsavat adunk 2,14 ml (0,022 mól) 4-pikolinhoz hűtés közben] 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szu 1 fidőt adunk. \ reakcióelegyet nitrogénatmoszférában. 24 úrán át kevertetjük 55°C-on, majd 23°C-ra nűtjük és 5 ml vízzel, majd 10 ml éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 5x5 ml éterrel mossuk, majd pbondapak C-18 oszlop (2,5x10 cm) tetejére

visszük, miután az éternyomokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. Az oszlopot 15% acetonitril —85% víz ele'gyével mosva, a megfelelő frakciók liofilezése után 2,66 g (100%) színtelen szirupot kapunk. IR (film) vmax- 2500 (SH), 1640 (piridinium), 1572, 1520, 478, 1200 (szulfonát), 1040, 833 és 768 cm“1; H NMR (DMSO-d6) 6: 2,31 (3H, s, CH3SO;), 2,62 (s, CH3 a piridinen), 2,2—2,9 (4H, SH, CH3 a piridinen), 3,04 (2H, m, CH2S), 4,68 ,211. t, J=6,4 Hz, CH2N+), 8,01 (2H, d, J=6,6 Hz, piridinium m-H-ja), 8,89 (2H, d, J=6,6 Hz, piridinium o-H-ja); UV (H20) 256 (e4100), 221 (e7544) mp.

B. l-(2-Merkapto-etil)-4-metil-piridinium-para-toluolszulfonát

Z reakcióegyenlet

1,72 g (0,01 mól) para-toluolszulfonsav

6,5 ml-es benzolos szuszpenziójához 1,17 ml (0,012 mól) 4-pikolint adunk. A kapott keveréket nitrogénatmoszférában 30 percig kevertetjük 23°C-on, 0,65 ml (0,011 mól éti 1 én - -szulfidot adunk hozzá, majd 75°C-on 24 órán át kevertetjük. Üjabb 0,65 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot adunk hozzá és a keverést 24 órán át, vagy még tovább folytatjuk 75°C- cn. A reakcióelegyet 23°C-ra hűtjük, majd 5 ml vízzel és 8 ml éterrel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 8 ml éterrel mossuk. A szerves oldószerek nyomait vákuumban eltávolítjuk és a terméket p-bondapak C-18 oszlopon vízzel, mint eluáló szerrel kromatografálva 2,94 g (90%) címben szereplő vegyületet kapunk színtelen szirup formájában; IR (film) vmax\ 2510 (SH) 1640 (piridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (szulfonát), 1031, 1010, 818 cm“1; 'H NMR (DMSO, d6) 6: 2,29 (3H, s, CH3 a piridinen), 2,61 (s, CH3-Ph), 2,4—2,8 (4H, SH, CH3Ph), 3,03 (2H, m [D20 hozzáadására

3 04-nél t, J=6,4 Hz-et kapunk], CH2S),

4 68 (2H, t, J=6,4 Hz, CH2N+), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J=7,9 Hz, fenil), 8,00 (2H, d, J=

24

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65