193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895

suk. Miután a maradék szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, a vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük. Vízzel való eluálás és a megfelelő frakciók bepárlása után olajszerű terméket kapunk, melyet vákuumban foszfor-pentoxid felett tovább szárítva 4,64 g (97%) terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR (film) vmax: 3455 (s, OH),2565 KSH)cm'i ■H NMR (d6-aceton) 6: 9,07, 8,18 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromás), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (t, J=6,5 Hz, 2H, N-CH2), 4,09 (br, s, 1H, -OH), 3,5—3,1 (m, 2H, S-CH2), 2,25 (br, s, 1H, -SH).

B. p-Nitro-benzil-(5ß,6S)-3- [2-(4-hidroxi-metil-piridinio)-etiltio] -6- [ l-(£)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2- -karboxilát-difenil-foszfát

Q reakcióegyenlet

0,348 g (1,0 mmól) p-nitrobenzil-(5£,6S) - • [ 1 ■ (B) - hidroxi-etil] -3,7-dioxo-1 - azabicik - lo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 5 ml száraz acetonitriles oldatához 0°C-on nitrogénatmoszférában cseppenként 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropil-etil-amint adunk, majd 0,228 ml (1:1 mmól) difeníl-klór-foszfátot. A kapott aranysárga oldatot 0°C-on 40 percig kevertetjük. Ehhez az oldathoz 0,447 g (1,4 mmól)

4-hidroxi-metil-1 - (2-merkapto-etil) -piridinium -trifluor-metánszulfonát 1 ml acetonitriles oldatát adjuk, majd 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyből vörösesfekete gumiszerű anyag válik ki. 20 percig 0°C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot minimális mennyiségű 1:1 arányú aceton:víz elegyben vesszük fel, majd C)8 fordított fázisú oszlopra viszszük. 25%-os acetonitriles vízzel eluálunk, majd a megfelelő frakciókat liofilizálva 0,353 g (47%) terméket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában.

IR (KBr) Vmax'- 3240 (br, OH), 1775 (ß-laktám C=0 kötése), 1695 (PNB -C02 csoportja) cm-1, 'H NMR (d6-aceton) ö: 9,24-»*

7,84 (m, 8H, aromás), 7,4—6,9 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,52, 5,24 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,15—4,80 (m, 4H), 4,53—3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHMe).

C. (5R,6S)-3- [2-(4-Hidroxi-metil-piridino)-etiltio] -6- [ 1 -( R)-hldroxi-etil] -7-oxo-l - -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát

R reakcióegyenlet

0,348 g (0,465 mmól) p-nitrobenzil-(5R, 6S)-3- [2-(4-hidroxi-metil-piridinio)-etiltio] - -6- [ 1 - (B) - hidroxi-etil] -7-oxo-1- azabiciklo -[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát és 0,35 g 10%-os csontszenes palládium keverékét 11 ml foszfát-puffer (0,05 M, pH 7,4), 5 ml THF és 10 ml éter keverékében szuszpendáljuk, majd 276 MPa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. A keveréket ezután Celite rétegen szűrjük át, és a vizes fázist háromszor mossuk éterrel. Ezután a vizes fázis

21

12

pH-ját további pH 7,4-es puffer felhasználásával 7,0-ra állítjuk. Miután a maradék illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávclítottuk, a vizes oldatot C18 fordított fázisú oszlopra visszük. 2%-os acetonitriles vízzel eluálunk, majd liofilezéssel sárgás-barna szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot újra kromatografálva (C18 fordított fázisú oszlop/víz) 0,06 g (36%) kívánt terméket kapunk világossárga szilárd anyag formájában. IR (KBr) vmax'- 3400 (br, OH), 1755 (ß-laktäm C=0 csoportja), 1590 (-CC^) cm“1. 'H NMR (D20) ó: 8,73, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 4H, aromás), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 2H, N-CH2), 4,15 (q d-je, J—J’=6,3 Hz, 1H, H-r), 3,96 (t, d-je, J = = 9,2 Hz, J’=2,6 Hz, 1H, H-5), 3,65—3,20 (m, 3H), 3,13—2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J= =6,3 Hz, 3H, CHMe); UV (H20) Xmax: 295 (e6880), 256 (e5595), 224 (e8111) nm; rl/2 (pH 7,4, 36,8°C), 14,5 óra.

5. példa

3- [2-(l-(2-Meti!-piridinium))-etiltio] -6a■ [ 1 -(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo -[3.2.0] hept-2-én-karboxilát előállítása

XCII

A. l-(2-Merkapto-etil)-2-metil-piridinium-metánszulfonát

S reakcióegyenlet

2-metil-piridinium-metán-szulfonát 2-metil piridines szuszpenziójához, melyet úgy állítunk elő, hogy 0,65 ml (0,010 mól) metánszulíonsavat adunk 2,17 ml (0,022 mól) hideg 2-metil-piridinhez, 0,655 ml (0,011 mól) etiíén-szulfidot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 21 órán át 55°C-on kevertetjük, 23°C-ra hűtjük, majd 5 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 6x4 ml éterrel mossuk, a szerves oldószerek maradványait leszívatjuk, majd p-bondapak C18 oszlopra (2,5x10,0 cm) visszük. Az oszlopot vízzel eluáljuk, majd a megfelelő frakciókat liofilizálva 2,13 g (85%) címben szereplő vegyületet kapunk. IR (film) vmax: 2520 (SH), 1623 (piridinium), 1574, 1512, 1485, 1412, 1195 (szulfonát), 1038 cm“1; 'H NMR (DMSO-d6 -fD20) 6: 2,37 (3H, s, CH3SCQ, 2,83 (311, s, CH3 csoport a piridinen), 3,09 (2H, J=6,9 Hz, CH2S), 4,71 (2H, t, J=6,9 Hz, CH2N+), 7,93 (2H, m, piridin m-H-ja), 8,44 (111, m, piridin p-H-ja), 8,89 (1H, m, piridin o-H-ja); UV (H20) Xmax: 266 (e3550) mp.

B. para-Nitro-benzil-3- [2-( 1 -(2-metíI-piridinium))-etiltio] -6a- [l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát

T reakcióegyenlet

Nitrogénatmoszférában tartott, 0,523 g (1,50 mmól) hideg (0°C) p-nitro-benzil-6-a- [1 - (R) - hidroxi-etil] -3,7-dioxo-1 -azabicik - lo [3.2.0] heptán-2-karboxilát 6 ml acetonitriles oldatához 0,314 ml (1,80 mmól) diizoprcpil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 30 percig 0°C-on kevertetjük, majd 0,530 g

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65